國(guó)內(nèi)外慢性乙肝(CHB)治療指南均將“通過抗病毒治療阻斷肝臟疾病進(jìn)展，減少肝硬化、失代償期肝病和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生，從而改善生存和生活質(zhì)量”作為CHB治療的終目標(biāo)。因此，恩替卡韋(ETV)等強(qiáng)效核苷(酸)類藥物(NUC)長(zhǎng)期治療是否減少或阻斷HBV相關(guān)HCC的發(fā)生，成為乙肝治療領(lǐng)域受關(guān)注的話題之一。近日，在2013亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)年會(huì)上，多位國(guó)際知名專家報(bào)告了這方面的研究成果，為解答前述問題提供了更為充分的證據(jù)。
HBV 感染與 HCC 發(fā)生密切相關(guān)
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 侯金林
HCC的發(fā)生率和死亡率分別居全球第5位和第4位。世界范圍內(nèi)，半數(shù)以上的HCC與乙型肝炎病毒(HBV)感染有關(guān)，在HBV感染高流行的亞洲，這一比例高達(dá)70%~80%。
HBV與HCC的密切關(guān)聯(lián)已被基礎(chǔ)研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)。HBV的致癌機(jī)制是多方面的，感染病毒的肝細(xì)胞因慢性炎癥受損、進(jìn)而導(dǎo)致纖維化和肝硬化的過程中，宿主DNA可發(fā)生突變;HBV基因組整合入宿主DNA導(dǎo)致的染色體不穩(wěn)定可引起基因表達(dá)和功能的改變;HBx蛋白通過干預(yù)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和信號(hào)傳導(dǎo)在HBV致癌中發(fā)揮重要作用。
中國(guó)臺(tái)灣REVEAL研究從流行病學(xué)角度證實(shí)HBV與HCC的相關(guān)性。通過對(duì)3653例乙肝表面抗原(HBsAg)陽性患者長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪，發(fā)現(xiàn)高病毒載量與HCC死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，基線HBV DNA≥104~5 拷貝/毫升可能是患者發(fā)展為肝硬化和HCC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。
ETV 是抗 HBV 治療成功的優(yōu)選之一
NUC的誕生為治療HBV感染提供了有力武器。著眼于抗病毒療效、低耐藥、長(zhǎng)期安全性和依從性選擇初始治療藥物，是CHB長(zhǎng)期管理成功及遠(yuǎn)期獲益大化的關(guān)鍵。ETV因強(qiáng)效抗病毒、高耐藥基因屏障及良好的安全性和依從性，被權(quán)威指南推薦為CHB治療的一線或優(yōu)選治療藥物之一。
ETV臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ETV治療5年，94%的患者HBV DNA<300 拷貝/毫升;長(zhǎng)期治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化，減少肝硬化患者進(jìn)展為失代償、HCC或肝相關(guān)死亡的發(fā)生率。耐藥發(fā)生可抵消已取得的抗病毒療效，ETV擁有高耐藥基因屏障，6年耐藥發(fā)生率僅為1.2%。在NUC治療過程中備受關(guān)注的乳酸酸中毒和骨密度降低等安全性方面的問題，ETV的發(fā)生率極低。
ETV在臨床實(shí)踐中的療效和安全性與全球臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致。REALM研究是迄今全球大規(guī)模的ETV治療CHB的臨床實(shí)踐研究，中國(guó)研究包括50家中心5333例患者，64%為乙肝e抗原(HBeAg)陽性，ETV 1年和長(zhǎng)期(192周)治療后HBV DNA<50 IU/ml的比例均遠(yuǎn)高于其他NUC，而安全性相當(dāng)。中國(guó)香港5年隊(duì)列研究包括222例CHB初治患者，90%為HBeAg陽性，結(jié)果顯示，ETV治療5年后HBV DNA<20 IU/ml的比例為97%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為67%，累計(jì)耐藥發(fā)生率僅為1.2%。意大利隊(duì)列(5年)研究證實(shí)了ETV單藥長(zhǎng)期治療對(duì)歐洲患者的良好療效。一項(xiàng)歐洲多中心VIRGIL研究包括10個(gè)歐洲中心的372例CHB初治和經(jīng)治患者，其中89例為肝硬化患者(9例為失代償期)，發(fā)現(xiàn)對(duì)ETV治療有應(yīng)答者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較無應(yīng)答者顯著降低70%。
ETV 長(zhǎng)期治療與 HCC ：真實(shí)實(shí)踐證據(jù)
阻斷疾病進(jìn)展至HCC是CHB長(zhǎng)期治療的重要目標(biāo)之一。新近的多項(xiàng)研究證實(shí)，有效的抗病毒治療雖不能完全阻止HCC發(fā)生，但可顯著降低HCC的遠(yuǎn)期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在現(xiàn)有NUC中，拉米夫定(LAM)雖可降低HCC風(fēng)險(xiǎn)，但高耐藥發(fā)生率可能抵消其長(zhǎng)期獲益;ETV不僅在抗病毒作用方面擁有豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在降低HCC發(fā)生等方面亦積累了多項(xiàng)有力的證據(jù)，而替諾福韋(TDF)治療對(duì)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響目前數(shù)據(jù)相對(duì)較少。
預(yù)防 HCC 發(fā)生
中國(guó)臺(tái)灣和日本學(xué)者完成的研究均顯示ETV長(zhǎng)期治療可顯著降低HCC風(fēng)險(xiǎn)。在2013 歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)上報(bào)告的臺(tái)灣研究納入ETV治療患者706例，均為HBeAg陰性、肝硬化且無HCC病史，并納入196例患者作為歷史性對(duì)照，隨訪結(jié)果顯示，ETV組的HCC發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(12%對(duì)48.2%)，ETV是HCC風(fēng)險(xiǎn)降低的風(fēng)險(xiǎn)因子(HR為0.391)。
日本虎門醫(yī)院在2013 年APASL年會(huì)上報(bào)告的研究以未接受NUC治療(當(dāng)時(shí)尚無NUC)的過往患者為對(duì)照組，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，ETV治療可使5年HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低超過60%(HR為0.37)，以肝硬化患者獲益更明顯。且接受ETV治療的肝硬化患者5年HCC發(fā)生率顯著低于LAM治療者(7%對(duì)22.2%，圖1)。應(yīng)用HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具對(duì)患者進(jìn)行分層后顯示，高危患者接受ETV治療后的HCC風(fēng)險(xiǎn)降低明顯。
韓國(guó)學(xué)者報(bào)告，ETV治療應(yīng)答可顯著降低HCC風(fēng)險(xiǎn)，即使在進(jìn)展期肝硬化患者中亦有顯著獲益。研究納入的患者中32.1%(104/324例)為失代償期肝硬化，結(jié)果顯示，與ETV治療無應(yīng)答者相比，對(duì)ETV有應(yīng)答者發(fā)生HCC的比例顯著降低[15%(42/278)對(duì)37%(17/46)]。
來自希臘的HepNet研究顯示，ETV在降低HCC風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于LAM(至少在非肝硬化患者中)。該研究的ETV與LAM治療隊(duì)列分別包括321和818例患者，60個(gè)月隨訪結(jié)果顯示，兩組的HCC累計(jì)發(fā)生率有顯著差異(2.8%對(duì)5.6%)。
改善 HCC 患者生存
日本學(xué)者報(bào)告，初始選擇ETV治療可顯著改善HBV相關(guān)HCC患者根治性治療后的生存率，生存率提高60%以上(HR為0.33)。該研究納入HCC患者70例，35例接受ETV治療，35例未接受任何NUC治療。ETV治療組與對(duì)照組患者的1年和3年生存率分別為88%對(duì)86%、77%對(duì)48%，120周后ETV組和對(duì)照組分別有6和24例患者死亡(圖2)。多因素回歸分析顯示，ETV治療和腫瘤分期是影響生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子。
降低 HCC 術(shù)后復(fù)發(fā)
韓國(guó)爾大學(xué)醫(yī)院學(xué)者報(bào)告的一項(xiàng)歷時(shí)4年的前瞻性研究顯示，對(duì)于合并HCC的CHB患者，根治性治療后給予ETV治療可降低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善無疾病生存(DFS)?；颊叻譃镹UC治療組(48例，接受ETV和其他NUC者分別為29和19例)和非治療組(58例)。結(jié)果顯示，ETV治療較非NUC治療組可顯著降低HCC復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(比值比為0.454)。
HCC 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具的價(jià)值
基于對(duì)HBV與HCC密切關(guān)系的深入認(rèn)識(shí)，目前已建立了幾種HCC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具(例如REACH-B、GU-HCC評(píng)分以及GAG-HCC)，并一致納入了基線病毒載量這一重要參數(shù)。
香港中文大學(xué)今年發(fā)表的在一組1531例接受ETV治療的CHB患者中進(jìn)行的回顧—前瞻性研究顯示，前述HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均具有較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度。應(yīng)用這些評(píng)分工具可對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，協(xié)助患者正確就醫(yī)，甄別出可能從治療中獲益的患者人群，從而在高發(fā)地區(qū)對(duì)醫(yī)療資源進(jìn)行合理分配。
總 結(jié)
有效的抗病毒治療雖不能完全阻止但可顯著降低HCC發(fā)生，達(dá)到CHB治療終點(diǎn)的關(guān)鍵在于藥物選擇。為了大限度阻止終末期肝病尤其是HCC的發(fā)生，應(yīng)對(duì)CHB患者給予有效且能快速降低病毒載量的藥物治療，并兼顧長(zhǎng)期治療的安全性以及低耐藥發(fā)生率。ETV可強(qiáng)效持久抑制病毒復(fù)制，耐藥發(fā)生率低，長(zhǎng)期應(yīng)用具有良好的安全性和耐受性，依從性好，可簡(jiǎn)化長(zhǎng)期管理的難度，并被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)證實(shí)，可有效減少HCC發(fā)生，是CHB患者大化遠(yuǎn)期獲益的優(yōu)選藥物之一。
