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2013 英國《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》解讀

發(fā)布:2014-09-12 | 來源:中華肝臟病雜志 | 瀏覽:7227

2013年6月,英國國立優(yōu)質(zhì)衛(wèi)生和保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE) 發(fā)布更新了《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》(以下簡稱《指南》)。這是NICE 發(fā)布的第5 個慢性乙型肝炎 (CHB) 診療指南。

迄今為止,NICE 發(fā)布的乙型肝炎相關(guān)的指南或規(guī)范包括:2006 年阿德福韋酯和聚乙二醇干擾素α-2a(PEG-IFN α-2a)治療CHB 第96 號技術(shù)評估指南、2008 年替比夫定和恩替卡韋(ETV) 治療CHB 第153 號和第154 號技術(shù)評估指南、2009 年替諾福韋酯(TDF) 治療CHB 第173 號技術(shù)評估指南和2013 年《指南》,該《指南》更新了第96 號技術(shù)評估指南,并將第153 號、第154 號和第173 號技術(shù)評估指南包涵其中。

2013 年版英國《兒童、青年和成人慢性乙型肝炎診斷和管理指南》內(nèi)容概要

2013 年版NICE《指南》對CHB 的自然史、治療目標(biāo)、治療策略等分別給予了明確的定義或推薦:

1、HBV 感染的自然史:HBV 感染的自然史分為4 個期:免疫耐受期(immune tolerance phase)、免疫清除期(immune clearance phase)、免疫控制期(immune control phase) 和免疫逃逸期(immune escape phase)。

NICE《指南》指出,HBeAg 消失的患者可能進(jìn)入免疫控制期,此期患者血清HBV DNA 水平很低或檢測不到,ALT 正常,肝纖維化進(jìn)展風(fēng)險小。但另有一些患者雖然HBeAg 陰性,HBV DNA 水平卻升高,這是由于HBV 基因突變的病毒株所致,該突變株不表達(dá)HBeAg,即為免疫逃逸期,可導(dǎo)致急性壞死性炎癥和纖維化進(jìn)展。

2、CHB 的治療目標(biāo):CHB 的治療目標(biāo)是預(yù)防肝硬化、肝癌和肝衰竭。ALT 正常化,炎癥計分下降、肝活組織檢查顯示肝纖維化改善或未加重,抑制血清HBV DNA 水平至檢測不到,HBeAg 消失和抗-HBe 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBsAg 消失和抗-HBs 血清學(xué)轉(zhuǎn)換等是監(jiān)測疾病進(jìn)展和治療應(yīng)答的替代指標(biāo)。

3、代償期CHB 成人患者治療策略:代償期CHB 成年患者抗病毒治療順序:除對PEG-IFNα-2a 禁忌者外,對其他所有代償期CHB 成年患者均用PEG-IFN α-2a 作一線治療。

(1) 成人HBeAg 陽性代償期肝病患者(圖1):給予PEG-IFN α-2a 作為一線治療,為期48 周。如果用PEG-IFN α-2a 治療24 周后,HBV DNA 水平下降<2log10 hbsag="">20 000 IU/ml,應(yīng)考慮停止治療。并且提供二線治療方案。PEG-IFNα-2a 治療未獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或者HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后復(fù)發(fā)者可以選擇TDF 作為二線治療。不能耐受TDF 或者有應(yīng)用禁忌證的患者可以選擇ETV 作為二線治療。

(2) 成人HBeAg 陰性代償期肝病患者(圖2):給予PEG-IFN α-2a 作為一線治療,為期48 周。如果使用PEG-IFN α-2a 治療24 周后,HBV DNA 水平下降<2log10U/ml 和(或)HBsAg 水平無下降,應(yīng)考慮停止治療。并且提供二線治療方案。PEG-IFN α-2a 一線治療后,如果HBV DNA 仍能檢測出,則使用ETV 或者TDF 作為二線治療。

核苷(酸)類似物(NAs) 治療停藥原則:對HBeAg 陽性代償期CHB 成年患者,如無肝硬化,需治療至HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后12 個月,可考慮停藥;如有肝硬化,則仍需繼續(xù)治療。對HBeAg 陰性代償期CHB 成年患者,如無肝硬化,治療至HBV DNA 檢測不到和HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后12 個月,可考慮停藥;如有肝硬化,則仍需繼續(xù)治療。

4、CHB 特殊人群的治療策略:

(1) 代償期CHB 兒童和青年患者的治療:在開始治療前,與兒童、青年及其父母或監(jiān)護人討論治療選擇、不良反應(yīng)和長期預(yù)后。在治療開始前,對兒童和青年暴露人類免疫缺陷病毒的個體危險性進(jìn)行評價,如果需要,經(jīng)常重復(fù)檢測是否有人類免疫缺陷病毒感染。

如證明有明顯的肝纖維化(METAVIR 記分F2 或Ishak 計分2),或經(jīng)連續(xù)2 次(間隔3 個月)檢測ALT 異常(男性30 U/L、女性19 U/L),給予抗病毒治療。抗病毒治療方案與成人相同,考慮PEG-IFN α-2a 為一線治療方案。

(2)失代償期CHB 成人患者的治療策略:不要用PEG-IFN α-2a 治療。對無拉米夫定(LMV) 耐藥史患者,給予ETV 一線治療;對有LMV 耐藥史患者,用TDF 治療,對于有腎損傷的患者,應(yīng)減少TDF 劑量。

(3) 懷孕或哺乳期婦女的抗病毒治療:應(yīng)與孕婦討論抗病毒治療對其本人和嬰兒的利弊。對第三孕期HBV DNA>107 U/ml 孕婦,給予TDF,以降低HBV 母嬰傳播的危險性;在開始TDF 治療后定量檢測HBV DNA 水平,并在嬰兒出生后每月監(jiān)測ALT,以確定婦女是否發(fā)生產(chǎn)后乙型肝炎發(fā)作。

于產(chǎn)后4 - 12 周停止TDF 治療,但符合長期治療標(biāo)準(zhǔn)的婦女除外;對嬰兒進(jìn)行乙型肝炎主動和被動免疫,并按《指南》要求進(jìn)行隨訪,如嬰兒已按《指南》要求進(jìn)行主動和被動免疫,則嬰兒無經(jīng)哺乳傳播HBV 的危險性,可以哺乳。

(4) CHB 合并丙型肝炎成年患者的治療:建議給予PEG-IFNα和利巴韋林治療。(5) CHB 合并丁型肝炎成年患者的治療:建議給予48 周的PEG-IFN α-2a 治療。如用PEG-IFN α-2a 治療6 至12 個月后,HDV RNA 未下降,則考慮停止治療。否則繼續(xù)治療并每年評價治療應(yīng)答情況,至HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停止治療。

NICE 指南推薦PEG-IFNα作為CHB 一線治療藥物的臨床意義

CHB 是由HBV 引起的慢性進(jìn)展性疾病,如果沒有及時有效的抗病毒治療,疾病將緩慢進(jìn)展,終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險約為15%-40%。有效的抗病毒藥物(NAs) 在臨床應(yīng)用以來,通過持久地抑制HBV 復(fù)制,可以明顯改善肝臟炎癥,使ALT 恢復(fù)正常。

然而經(jīng)過NAs 長期治療的患者,特別是肝組織明顯纖維化或肝硬化的患者仍然會發(fā)生HCC。因此,臨床亟需采取有效的抗病毒措施,減輕肝臟炎癥,同時有效地延緩和減少肝功能失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生,改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間。

與以往歐美學(xué)者多主張CHB 一線治療以強效、低耐藥的NAs (ETV 或TDF) 為主、較少應(yīng)用PEG-IFNα(特別是HBeAg 陰性CHB)不同的是,歐洲核心指南即NICE 指南次將PEG-IFNα作為一線抗HBV 的藥物,建議PEG-IFN α治療無效時再換用TDF 或ETV,其目的就是要在實現(xiàn)有效抗病毒治療的同時,實現(xiàn)機體的持久免疫控制,達(dá)到阻止肝功能失代償,特別是降低HCC 發(fā)生的目的。

1、對治療終點的重新解讀:CHB 的治療目標(biāo)非常明確,就是通過長期有效的抗病毒治療減輕肝臟的炎癥和纖維化,阻止或延緩疾病進(jìn)展,避免肝硬化和失代償性肝病,減少HCC 的發(fā)生,延長生存期和提高生活質(zhì)量。然而,對抗病毒藥物治療的終點即停藥的標(biāo)準(zhǔn)一直沒有達(dá)成統(tǒng)一。

一般認(rèn)為治療的理想終點是獲得HBsAg 清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換,即實現(xiàn)臨床治愈。而滿意終點對于HBeAg 陽性CHB 則為HBVDNA 應(yīng)用敏感的試劑檢測不到,同時持久的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換;對于HBeAg 陰性CHB 并沒有合適的指標(biāo)確定為滿意的治療終點。另外NAs 治療后即使達(dá)到滿意終點,停藥后的復(fù)發(fā)率仍然較高,以至于臨床醫(yī)師不能給患者停藥。

那么CHB 沒有達(dá)到理想的終點就不能停藥嗎?

(1) 免疫控制與治療終點:HBV 感染自然史的研究結(jié)果顯示,在沒有經(jīng)過治療的慢性HBV 感染者中,有一部分感染者通過機體的免疫控制,可以達(dá)到HBV DNA 抑制,同時伴有HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg 低水平,這些人群疾病進(jìn)展緩慢或不進(jìn)展。

因此,我們有理由說免疫控制是CHB 抗病毒治療獲得臨床治愈的關(guān)鍵。在目前的兩類治療藥物中,干擾素治療實現(xiàn)免疫控制具有優(yōu)勢。NAs 治療后病毒可以得到較好的控制,HBeAg 可以消失,但發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg 消失的人群較少,很難達(dá)到持久的免疫控制。

停藥后復(fù)發(fā)率高,通常需要長期維持,這就會帶來長期治療的安全性顧慮、依從性下降以及治療費用持續(xù)增加等困擾。PEG-IFN α屬于具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗病毒藥物,PEG-IFN α治療的作用主要通過調(diào)節(jié)機體免疫而發(fā)生,因此能通過有限療程實現(xiàn)免疫控制,在治療期間不僅可觀察到HBV DNA 水平下降,同時還有HBsAg 的明顯下降,尤其是停藥后應(yīng)答持久,仍能控制HBV 復(fù)制,并可降低遠(yuǎn)期的肝癌和肝硬化風(fēng)險。

(2) PEG-IFNα治療與免疫控制:PEG-IFN α在臨床應(yīng)用以來,越來越多的循證證據(jù)顯示,PEG-IFN α有限療程可實現(xiàn)較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換與HBsAg 清除率,即能幫助患者實現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答,甚至獲得臨床治愈,這意味著患者可以避免長期治療的困擾,擺脫治療費用與耐藥風(fēng)險持續(xù)增加的顧慮,并且可以獲得肝癌、肝硬化風(fēng)險降低的獲益。

Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示,PEG-IFNα-2a 治療HBeAg 陽性CHB 停藥后1 年HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為42%。Buster 等的研究結(jié)果證實,PEG-IFNα治療應(yīng)答者(停藥后24 周HBeAg 清除),停藥后3 年HBsAg 清除率為30%。

而Lin 等的長期隨訪研究結(jié)果顯示,與未治療且未獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB 患者相比,接受干擾素治療者不論是否獲得HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換,累計肝硬化發(fā)生率均會顯著下降,其中發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換者的肝硬化累計發(fā)生率更低。

2、PEG-IFNα治療CHB 的臨床療效:近幾年國內(nèi)外權(quán)威指南均推薦PEG-IFN α作為CHB 的重要治療藥物。2009 年的AASLD 指南推薦可使用任意一種抗病毒藥物作為初始治療方案,但明確PEG-IFN α與ETV、TDF 應(yīng)被優(yōu)先推薦。

在此之后,2012 年版EASL 指南與APASL 指南均指出CHB 治療選擇PEG-IFN α或NAs 作為初始治療方案,但在NAs 藥物中僅將ETV、TDF 作為一線選擇,這主要是針對NAs 耐藥問題。2013 年NICE《指南》在已往全球指南基礎(chǔ)上有了更進(jìn)一步的發(fā)展,更加強調(diào)CHB 抗病毒治療順序,將PEG-IFN α-2a 作為CHB 選的一線治療用藥(表1)。

NICE 是全球頗為重要的衛(wèi)生技術(shù)評價機構(gòu),其主要職責(zé)是用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)工具為醫(yī)務(wù)人員提供統(tǒng)一的臨床指南和標(biāo)準(zhǔn)。NICE 制定的指南被作為歐洲,乃至全球醫(yī)療規(guī)范的參考。

因為英國屬于強制性應(yīng)用藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南的國家,NICE 指南往往會在治療決策中綜合考慮藥物經(jīng)濟學(xué)利益。因此,2013 年版NICE《指南》在討論一個重要的問題:何種方案治療CHB 具有臨床與成本效果。

針對這一問題,NICE 先明確將HBsAg 陰轉(zhuǎn)和(或)血清學(xué)轉(zhuǎn)換、停藥后持久應(yīng)答作為理想治療終點,并以此為標(biāo)準(zhǔn),分析大量已發(fā)表的臨床研究與藥物經(jīng)濟學(xué)研究數(shù)據(jù),對PEG-IFNα-2a 和各種NA 單藥或聯(lián)合治療的療效進(jìn)行了對比,同時應(yīng)用模型對不同用藥順序進(jìn)行成本分析。

終,《指南》確定,PEG-IFN α -2a 治療可在有限療程內(nèi)實現(xiàn)更高治療目標(biāo),無耐藥風(fēng)險,且具成本效果比。因此,推薦PEG-IFN α-2a 為一線治療藥物,TDF 與ETV 作為二線治療。

3.PEG-IFN α作為一線用藥的臨床意義:權(quán)威指南將PEG-IFNα-2a 推薦為CHB 的一線治療方案,不單純是對藥物療效的評價結(jié)果,更是對相對有限療程治療策略的肯定,這一推薦也更能滿足中國CHB 患者的治療需求。我國慢性HBV 感染者約9 300 萬人,其中CHB 患者約2 000 萬例。

大量患者面臨HBV 長期感染,疾病進(jìn)展帶來的健康損害以及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。面對這種困境,專家建議對于無干擾素治療禁忌證的CHB 患者應(yīng)該先選擇PEG-IFN α治療,爭取通過有限療程治療實現(xiàn)持久免疫控制,擺脫疾病的長期困擾。

當(dāng)然臨床使用PEG-IFNa 治療對醫(yī)師的要求相對較高,主要的是選擇合適時機,即選擇免疫清除期開始治療,并根據(jù)患者基線病毒學(xué)及生物化學(xué)特征來預(yù)測PEG-IFN α應(yīng)答。目前的研究結(jié)果提示,基線ALT 較高、HBVDNA 相對較低及HBsAg 較低者對PEG-IFNα治療應(yīng)答更好,因為這群患者絕大多數(shù)對HBV 也已經(jīng)不再耐受。

例如NEPTUNE 研究結(jié)果顯示,在亞洲CHB 患者中,PEG-IFN α-2a 治療ALT 5-10× ULN、HBV DNA 7.6 log10IU/ml 者,停藥后24 周HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)到61%。因此,對于CHB 患者來說如果選擇了合適的治療時機,應(yīng)用PEG-IFN α一定會取得較好的臨床療效。

總之,我國實行乙型肝炎疫苗計劃免疫已經(jīng)超過20 年,但成人HBV 感染率仍然較高,由于疾病復(fù)雜、隱匿進(jìn)展,且預(yù)后較差,CHB 始終是我國疾病負(fù)擔(dān)重的疾病之一。

2013 年版NICE《指南》推薦PEG-IFN α作為CHB 患者的一線藥物,既有理論依據(jù),又有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),肯定了PEG-IFN α有限療程在CHB 治療中的價值:可實現(xiàn)理想治療終點,更具成本效果,能幫助患者擺脫長期甚至終身治療的困擾,這正可以解決了中國現(xiàn)階段CHB 治療不規(guī)范、患者依從性差、治療費用持續(xù)增加等問題,對臨床實踐具有重要的參考價值。

國內(nèi)外PEG-IFNα的個體化治療進(jìn)展與實施建議

CHB 是難治性疾病,發(fā)病機制與臨床表現(xiàn)復(fù)雜,病毒、宿主與環(huán)境等多種因素均可能影響疾病進(jìn)展與治療應(yīng)答,因此,個體化治療始終是CHB 抗病毒治療的熱點問題之一。根據(jù)治療應(yīng)答指導(dǎo)治療(RGT 治療策略)是PEG-IFN α個體化治療的重要組成,受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

1、PEG-IFN α個體化治療的應(yīng)答預(yù)測時間點與指標(biāo)的研究進(jìn)展:相關(guān)研究主要關(guān)注應(yīng)答判斷的時間點與觀察指標(biāo)。目前的研究結(jié)果顯示,PEG-IFN α治療早期HBsAg、HBeAg 與HBV DNA 改變可作為治療應(yīng)答與療程預(yù)測的主要指標(biāo)。綜合臨床研究結(jié)果與實際應(yīng)用的可能性,HBsAg 與HBV DNA 水平成為PEG-IFN α治療期間的應(yīng)答預(yù)測指標(biāo)。

Piratvisuth 等對PEG-IFNα-2a 治療HBeAg 陽性CHBⅢ期臨床研究的回顧性分析結(jié)果顯示,24 周的HBsAg 水平變化可預(yù)測停藥后HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的持久性。治療24 周時HBsAg 低水平(≤1 500 IU/ml)、中等水平(1 500 - 20 000 IU/ml) 及高水平(>20 000 IU/ml) 的患者在治療結(jié)束后24 周的持久HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為54%、26% 和15%。

NEPTUNE 研究的結(jié)果相似,PEG-IFNα-2a 治療24 周HBsAg 低、中、高水平者停藥后24 周HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為57%、45% 和0。

綜合治療期間HBsAg 與HBV DNA 水平的改變能夠更好地預(yù)測治療結(jié)束后的持久應(yīng)答情況。PEG-IFN α-2aⅢ期臨床研究的回顧性分析顯示,24 周HBsAg<20 000 IU/ml 且HBV DNA<1×105 拷貝/ml 者與HBsAg>20 000IU/ml 且HBV DNA>1×105 拷貝/ml 者,停藥后24 周HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為53%、9%。

在HBeAg 陰性患者中,PEG-IFN α治療早期HBsAg 水平改變亦可預(yù)測停藥后應(yīng)答情況。Rijckborst 等的研究結(jié)果顯示,PEG-IFN α治療12 周HBsAg 水平未見任何下降的患者停藥后持久應(yīng)答率為0 - 5%。Moucari 等開展的PEG-IFN α-2a 治療48 例HBeAg 陰性CHB 的研究結(jié)果顯示,HBsAg 水平僅在持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR) 的患者中明顯下降。

治療24 周HBsAg 定量下降>1 lg10IU/ml 對SVR 的陽性預(yù)測值為92%。Marcellin 等對PEG-IFN α -2a 治療HBeAg 陰性CHBⅢ期臨床研究的回顧性分析結(jié)果顯示,治療24 周HBsAg 水平下降≥10% 者與HBsAg 水平下降<10% 者相比,停藥后持久應(yīng)答率顯著增加(43% 與13%,P=0.0004)。

治療末的HBsAg 水平對停藥后持久應(yīng)答也有預(yù)測作用,Brunetto 等的研究顯示,PEG-IFN α-2a 治療或聯(lián)合LMV 治療48 周HBsAg 水平越低,停藥后HBV DNA 持久應(yīng)答率越高,治療末HBsAg 水平<10IU/ml、<100 IU/ml 和<1 000 IU/ml 者停藥后24 周HBVDNA<400 拷貝/ml 的比例分別為88%、66% 和40%。

2、PEG-IFN α個體化治療的實施建議:NICE《指南》推薦PEG-IFN α-2a 作為CHB 初治患者的選治療,并要求根據(jù)治療24 周HBsAg 與HBV DNA 水平變化情況判斷療效,調(diào)整治療方案:

(1) HBeAg 陽性患者PEG-IFN α-2a 治療24 周時,HBV DNA 下降≥2 log10 IU/ml 且HBsAg 水平≤20 000 IU/ml 的患者可以繼續(xù)PEG-IFN α-2a 治療,HBV DNA 下降<2 log10="">20 000 IU/ml 的患者可以換為TDF 或ETV 治療;

(2) HBeAg 陰性患者PEG-IFNα-2a 治療24 周時,HBV DNA 下降≥2 log10 IU/ml 和(或)HBsAg 水平較基線下降的患者可以繼續(xù)PEG-IFN α-2a 治療,HBV DNA 下降<2 log10 IU/ml 且HBsAg 無下降者則換用TDF 或ETV 治療。

我國《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》(簡稱《專家建議》)自2010 年就對PEG-lFN α的RGT 策略給予了明確的實施建議,并且根據(jù)抗HBV 研究進(jìn)展與追求更高療效的臨床實際需求,在2012 年對RGT 策略進(jìn)行了進(jìn)一步的補充與完善:

(1) 干擾素治療HBeAg 陽性患者24 周時,如HBsAg 水平下降至≤1 500 IU/ml,繼續(xù)治療至48 周。對48 周發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBsAg 定量持續(xù)、明顯下降至250 IU/ml 以下者,可延長治療至72 周或更長,爭取實現(xiàn)HBsAg 清除;對48 周仍未發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者繼續(xù)延長治療至72 周。如治療24 周時,患者HBsAg 水平下降至1 500 - 20 000 IU/ml,可繼續(xù)延長治療至72 周(圖3)。

(2) 干擾素治療HBeAg 陰性患者24 周時,如HBsAg 水平下降>1 log10 IU/ml,繼續(xù)治療至48 周。治療48 周時,HBsAg 水平<10>10 IU/ml、但仍持續(xù)穩(wěn)定下降的患者可繼續(xù)延長治療至72 周或更長,爭取HBsAg<10IU/ml(圖4)。

相對于NICE《指南》的推薦,《專家建議》提出的PEG-IFN α的RGT 策略更符合中國國情。

與英國CHB 選PEG-IFNα治療的情況不同,目前我國CHB 抗病毒治療中PEG-IFNα的應(yīng)用還較為有限,使用PEG-IFN α的患者以干擾素優(yōu)勢患者,即基線高ALT 與低HBV DNA 水平者為主,這類患者預(yù)期經(jīng)過48 周PEG-IFN α治療可實現(xiàn)較高的停藥后持久應(yīng)答。

因此臨床關(guān)注的是如何進(jìn)一步提高治療應(yīng)答,例如對于48 周應(yīng)答更好,但未獲得完全應(yīng)答的患者給出了延長治療的建議,這是以更高的治療目標(biāo),甚至HBsAg 清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換為治療目標(biāo)。在臨床實踐中,應(yīng)根據(jù)臨床實際需求靈活應(yīng)用這些建議。

3、PEG-IFN α治療NAs 經(jīng)治患者的研究探索:除了現(xiàn)有的推薦外,NICE《指南》對今后CHB 診療的研究方向也給予了建議,這包括TDF 長期治療的安全性評估等問題?;谖覈腃HB 診療現(xiàn)狀,也有一些迫切需要關(guān)注的問題,其中NAs 經(jīng)治患者的處理是非常重要的問題。

NAs 長期治療部分應(yīng)答者包括僅病毒學(xué)應(yīng)答者與病毒學(xué)應(yīng)答且出現(xiàn)HBeAg 清除甚至血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者,這些患者雖已取得部分應(yīng)答,但難以實現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答,無法安全停藥。Chaung 等的研究結(jié)果顯示,接受NAs 治療的患者即使在出現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停藥,仍有90% 發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)(HBV DNA>100 U/ml)。

隨著臨床干擾素應(yīng)用經(jīng)驗的積累,我國學(xué)者逐步開展了針對NAs 經(jīng)治患者的臨床研究,目前較為一致的結(jié)果是PEG-IFN 治療長期NAs 治療部分應(yīng)答者可實現(xiàn)較高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與HBsAg 清除率,使患者獲得安全停藥的機會。

Li 等對192 例2 年以上NAs 治療未獲得HBeAg 清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換者,分別給予NAs 繼續(xù)治療或加用PEG-IFN 治療48 周,停藥后隨訪24 周,結(jié)果顯示加用PEG-IFN 能提高聯(lián)合應(yīng)答率(HBeAg 清除且HBV DNA<2 000 U/ml,12. 8% 與60.2%)。

Yu 等的前瞻性、對照研究納入經(jīng)NAs 治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答,且HBeAg 低水平(<50 S/CO) 或HBeAg 清除但抗-HBe 仍為陰性的患者,分別給予NAs 繼續(xù)治療或換用PEG-IFN α治療,結(jié)果顯示,治療48 周換用PEG-IFN 組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率顯著高于繼續(xù)NAs 治療組(66.67% 與2.50%,P<0.01)。

Ning 等用ETV 治療1-3 年HBV DNA<1 000 拷貝/ml、HBeAg 水平< 100 PEIU/ml 的患者,給予序貫PEG-IFN α-2a 治療48 周或繼續(xù)ETV 治療,結(jié)果顯示,ETV 治療組HBV DNA 檢測不到且HBeAg 清除,HBsAg 定量<1 500 U/ml 者換用PEG-IFN α-2a 治療后HBsAg 清除達(dá)22.2%。

實際上,結(jié)合NICE《指南》與我國臨床實踐考慮,NAs 經(jīng)治患者所面臨的問題及目前的研究現(xiàn)狀提示了PEG-IFN“一生一試”在不同情況下的必要性與可能性:先,對于CHB 患者,尤其是優(yōu)勢患者應(yīng)考慮選干擾素治療,爭取通過有限療程治療實現(xiàn)停藥后持久應(yīng)答;其次,對于未能在初治時選擇PEG-IFN 的NAs 經(jīng)治患者,仍有機會采用PEG-IFN“一生一試”追求停藥后持久應(yīng)答。

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