前段時(shí)間，一位病人來(lái)信說(shuō)她一直服用拉米夫定治療，生育了一胎。產(chǎn)后繼續(xù)服用拉米夫定治療，一直保持HBV DNA在檢測(cè)不到的水平，并發(fā)生了e抗原血清轉(zhuǎn)換。近，她希望生育二胎，到醫(yī)院咨詢醫(yī)生是否能停藥生育。醫(yī)生建議她進(jìn)行乙肝病毒耐藥的檢測(cè)，并對(duì)她說(shuō)：“乙肝YMDD(拉米夫定耐藥位點(diǎn))未變異就可以停藥?！睓z測(cè)結(jié)果顯示：乙肝病毒YMDD變異陰性；阿德福韋耐藥位點(diǎn)檢測(cè)均為陰性，顯示對(duì)阿德福韋是敏感的。醫(yī)生看了化驗(yàn)結(jié)果，建議她是加用阿德福韋。她來(lái)信咨詢。
有無(wú)病毒耐藥不是核苷(酸)類(lèi)藥物停藥的指標(biāo)
我國(guó)2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》對(duì)使用核苷(酸)類(lèi)藥物治療的e抗原陽(yáng)性沒(méi)有肝硬化的慢性乙型肝炎患者停藥的建議是：“核苷(酸)類(lèi)藥物的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個(gè)月復(fù)查一次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)?！?
因此，這位病人如果已經(jīng)服用核苷(酸)類(lèi)藥物4年以上，并發(fā)生了e抗原血清轉(zhuǎn)換，保持療效3年以上，即達(dá)到了核苷(酸)類(lèi)藥物基本的停藥指標(biāo)，但如果能夠繼續(xù)治療，延長(zhǎng)療程，停藥后的復(fù)發(fā)率更小。這與是否檢測(cè)出乙肝病毒YMDD變異(拉米夫定耐藥位點(diǎn))無(wú)關(guān)。而且，如果沒(méi)有達(dá)到上述停藥標(biāo)準(zhǔn)，只是沒(méi)有檢測(cè)到乙肝病毒YMDD變異，也不能停藥。
耐藥檢測(cè)病毒對(duì)某藥敏感不是聯(lián)合治療的指征
在乙肝病毒耐藥的情況下，進(jìn)行病毒的耐藥檢測(cè)，有助于醫(yī)生幫助病人選擇耐藥后的治療藥物。例如：對(duì)拉米夫定耐藥的患者，如果耐藥檢測(cè)對(duì)阿德福韋敏感，醫(yī)生會(huì)建議病人加用阿德福韋聯(lián)合治療。但是，對(duì)于拉米夫定沒(méi)有耐藥的患者，即使病毒對(duì)其他藥物也敏感，無(wú)須再加用其他藥物。如果考慮拉米夫定對(duì)病毒的耐藥率較高，為預(yù)防耐藥而建議患者聯(lián)合阿德福韋是可以的，但這位病人是希望生育二胎而來(lái)，并希望停藥生育，加用阿德福韋顯然不妥。如果擔(dān)心病人停藥后反彈或耐藥，不如告訴病人繼續(xù)服用拉米夫定或換成替諾福韋生育二胎。
在病毒學(xué)完全應(yīng)答情況下進(jìn)行病毒耐藥檢測(cè)無(wú)意義
我已經(jīng)不至一次地遇到一些醫(yī)生對(duì)HBV DNA檢測(cè)不到的病人進(jìn)行病毒耐藥性檢測(cè)。病毒耐藥的要表現(xiàn)是“病毒學(xué)突破”。我國(guó)2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中為“病毒學(xué)突破”的定義為：“核苷(酸)類(lèi)藥物治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA 水平比治療中低點(diǎn)上升1個(gè)log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并在1個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)加以確定，可有或無(wú)ALT升高?！痹噯?wèn)：對(duì)于保持病毒學(xué)完全應(yīng)答的患者，血液中都檢測(cè)不到HBV DNA，如何能檢測(cè)出病毒的耐藥位點(diǎn)呢？
目前大多數(shù)醫(yī)院使用的耐藥病毒檢測(cè)方法被稱(chēng)為“直接PCR測(cè)序法”，這種方法的敏感性很差，只有當(dāng)病毒變異量達(dá)到20%以上時(shí)才能被檢測(cè)出來(lái)。變異病毒較少的情況下，常常檢測(cè)不出耐藥的病毒。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)，一般病人的HBV DNA反彈到1×104IU/ml以上，這種“直接PCR測(cè)序法”檢測(cè)才有可能檢測(cè)得到病毒變異的情況；當(dāng)HBV DNA反彈到1×105IU/ml以上，檢測(cè)才能準(zhǔn)確。因此，對(duì)于HBV DNA檢測(cè)不出的病人進(jìn)行病毒耐藥檢測(cè)毫無(wú)意義。
對(duì)于沒(méi)有臨床指征的臨床檢測(cè)，則屬于過(guò)度檢查。一次耐藥檢測(cè)費(fèi)用往往在400元左右。過(guò)度檢查不僅浪費(fèi)了病人的錢(qián)和醫(yī)療資源，也會(huì)給病人帶來(lái)不必要的心理壓力和負(fù)擔(dān)。如果過(guò)度檢查又導(dǎo)致了過(guò)度治療，對(duì)病人的傷害更大。
