近一段時(shí)間以來，我國肝病學(xué)界有學(xué)者提出慢性乙型肝炎（乙肝）抗病毒治療“準(zhǔn)臨床治愈”和“安全停藥”的新概念和新標(biāo)準(zhǔn)：接受核苷（酸）類似物（NA）治療的慢性乙肝患者，其乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV DNA）和乙肝病毒核糖核酸（HBV RNA）轉(zhuǎn)陰后，盡管乙肝表面抗原（HBsAg）仍然陽性，但已達(dá)到“準(zhǔn)臨床治愈”，可以“安全停藥”。
作為一名臨床醫(yī)生，憑多年的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，我認(rèn)為這個(gè)“準(zhǔn)臨床治愈”和“安全停藥”的新概念和新標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前還不能在臨床上推廣應(yīng)用。但是，近越來越多的慢性乙肝患者拿著報(bào)紙上醫(yī)院，要求檢查HBV RNA，停用現(xiàn)在仍然維持治療中的NA。有的患者甚至質(zhì)疑為什么不幫他們檢查HBV RNA，懷疑仍在維持的抗病毒治療是“過度治療”。這種現(xiàn)象不能不引起臨床的高度重視。
肝病醫(yī)生乃至很多患者都知道，NA抗病毒治療隨意停藥風(fēng)險(xiǎn)很大，肝臟病變較重或肝硬化患者停藥復(fù)發(fā)可導(dǎo)致肝功能失代償和肝衰竭，甚至危及患者生命，這是每一位臨床醫(yī)生都耳聞目睹、親身經(jīng)歷過的。因此，如果任由這種目前尚不成熟的“準(zhǔn)臨床治愈”和“安全停藥”的說法盛行，不予以澄清，恐將對(duì)患者造成極大危害。
為此，近我專門收集并學(xué)習(xí)了有關(guān)“準(zhǔn)臨床治愈”和“安全停藥”的文獻(xiàn)，對(duì)其有了一些粗淺的認(rèn)識(shí)和不同的看法。
HBV RNA陰性停藥照樣會(huì)復(fù)發(fā)
涉及“安全停藥”的研究僅僅檢測了33例NA治療后停藥患者的HBV RNA，結(jié)果血清HBV RNA低于檢測下限者僅12例，其中有3例在停藥6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)25%。
眾所周知，NA治療患者隨著停藥時(shí)間的延長，復(fù)發(fā)的患者逐漸增多，復(fù)發(fā)率隨之升高。NA治療后停藥至少需要密切觀察1年，那停藥后1年的復(fù)發(fā)率少說也得50%以上。我曾經(jīng)說過，“研究到位了，結(jié)論自然產(chǎn)生”。結(jié)論不應(yīng)該產(chǎn)生在研究還沒完成之前。這么少的病例數(shù)，本不應(yīng)急于下結(jié)論，因?yàn)榻Y(jié)論可能不一定準(zhǔn)確。但如果要說這樣的結(jié)果可能提示的初步印象，也只能是NA治療后患者。即使HBV RNA陰性，停藥后也會(huì)復(fù)發(fā)，按這樣的標(biāo)準(zhǔn)仍然不可能是“安全停藥”。
研究結(jié)論被引申夸大
在33例檢測HBV RNA的患者中，有21例停藥時(shí)HBV RNA呈陽性，停藥后6個(gè)月時(shí)這些患者均出現(xiàn)了病毒學(xué)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為100%。初步結(jié)論應(yīng)該是：NA治療的患者，如果HBV RNA陽性，停藥后復(fù)發(fā)率高，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)維持抗病毒治療。但是HBV RNA陽性患者停藥后會(huì)復(fù)發(fā)，并不意味HBV RNA陰性患者停藥后不會(huì)復(fù)發(fā)，更不能引申出HBV RNA陰性是安全停藥的標(biāo)準(zhǔn)。同理，停藥不復(fù)發(fā)也并不等于臨床治愈。
科學(xué)研究應(yīng)當(dāng)實(shí)事求是，一是一二是二，引申和推理是科學(xué)研究的大忌。關(guān)于檢測血清HBV RNA的臨床應(yīng)用價(jià)值，仍然有待進(jìn)一步深入研究，需要開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)和有足夠病例數(shù)的臨床試驗(yàn)才能得出客觀準(zhǔn)確的結(jié)論。
“準(zhǔn)臨床治愈”是憑空想像
作者提出：“持續(xù)HBV RNA陰性表示cccDNA消除或轉(zhuǎn)錄沉默，定義為‘準(zhǔn)臨床治愈’，其與功能性治愈中要求HBsAg消失不同，血清HBsAg可低水平陽性”。作者在另一篇論文中提出：HBsAg低水平是指<1500 IU/mL。但其相關(guān)資料中缺乏令人信服的關(guān)于“持續(xù)HBV RNA陰性表示cccDNA消除或轉(zhuǎn)錄沉默”的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，也未提供HBsAg<1500 IU/mL可以安全停藥的臨床證據(jù)。
在臨床上，HBsAg<1500 IU/mL仍然是“大三陽”或“小三陽”的范疇，這是連患者也不會(huì)接受的“治愈”標(biāo)準(zhǔn)。作者曾表示：“‘準(zhǔn)臨床治愈’概念完全是憑腦子想出來的，只有推理沒有臨床證據(jù)”。既然是無臨床證據(jù)的推理，就不應(yīng)該在臨床上推廣應(yīng)用。
其實(shí)“準(zhǔn)臨床治愈”的內(nèi)容并非新創(chuàng)。關(guān)于HBsAg仍然陽性、抗病毒治療停藥后維持持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答以及停藥不復(fù)發(fā)的這種狀態(tài)，指南早就有明確的定義。這次更新的2017年版歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性乙肝指南再次明確這種狀態(tài)就是指達(dá)到了“有價(jià)值的治療終點(diǎn)”（a valuable endpoint），屬于“部分免疫控制狀態(tài)”（a partial immune control）。
“準(zhǔn)臨床治愈”路徑圖可能導(dǎo)致過度治療
以血清HBsAg 和HBV RNA為指標(biāo)的慢性乙肝優(yōu)化治療路徑示意圖，即所謂“準(zhǔn)臨床治愈”路徑圖不符合我國2015年版慢性乙肝防治指南，反而可能導(dǎo)致過度治療。其核心有兩點(diǎn)：一是建議所有NA治療患者都查HBV RNA；二是建議所有達(dá)到“準(zhǔn)臨床治愈”的患者聯(lián)合或序貫使用聚乙二醇干擾素治療，理由是可以防止“過度治療”，節(jié)省經(jīng)費(fèi)。
在我看來結(jié)果恰恰相反。且不說HBV RNA的臨床意義及應(yīng)用價(jià)值尚未確定，就連檢測HBV RNA的試劑盒也未獲得有關(guān)部門的批準(zhǔn)，更沒有合法的商品化試劑盒供應(yīng)。在這種情況下推薦臨床檢測這個(gè)項(xiàng)目并非節(jié)省經(jīng)費(fèi)，而是涉嫌“過度檢查”。按“準(zhǔn)臨床治愈”的標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該是可以安全停藥了，但該路徑圖卻推薦要增加一項(xiàng)治療，而且增加的是費(fèi)用更高、不良反應(yīng)更大、此時(shí)并不是指南推薦治療指征的藥物，我認(rèn)為這才真的會(huì)導(dǎo)致“過度治療”。
各家指南都明確提出，接受NA治療的HBeAg陰性慢性乙肝患者的停藥標(biāo)準(zhǔn)就是HBsAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，也就是說HBsAg仍為陽性就必須維持治療。既然是必要的治療，怎么能說成是“過度治療”呢？達(dá)不到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就停藥，可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)甚至更嚴(yán)重的后果。從經(jīng)濟(jì)上來說，停藥復(fù)發(fā)再治療的醫(yī)療成本更大，更可能導(dǎo)致過度治療。
