有一位乙肝準(zhǔn)媽媽來信咨詢，孕早期服用過恩替卡韋對胎兒有沒有影響？這個孩子能不能要？她在服用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎期間意外懷孕，末次月經(jīng)過后的第5周發(fā)現(xiàn)懷孕，立即采取停藥措施，但是導(dǎo)致肝病復(fù)發(fā)，后換用替諾福韋治療。現(xiàn)在已懷孕8個多月，盡管孕期各項檢查沒有顯示胎兒異常，但是這位準(zhǔn)媽媽天天生活在不安中。
許多準(zhǔn)媽媽在懷孕期間特別擔(dān)心藥物對胎兒會有影響，但實際上可以導(dǎo)致胎兒出生缺陷的藥物只占少數(shù)(約2%～3%)，大部分藥物對胎兒沒有明顯影響，而且服藥對胎兒的影響與胎兒在子宮內(nèi)暴露藥物的時間相關(guān)[1,2]。
妊娠期間服用恩替卡韋對胎兒有沒有影響？
在2015年以前，美國食品和藥品管理局(FDA)對上市的藥物都要進行妊娠期安全程度的分級。根據(jù)藥物在妊娠期間的安全程度把藥物分為5級：A級——動物實驗和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對胎兒有損害；B級——動物實驗證實對胚胎沒有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料；C級——僅在動物實驗證實對胚胎有致畸或殺胚胎作用，但人類缺乏研究資料證實；D級——臨床有資料證實對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權(quán)衡利弊后再用；X級——證實對胎兒有危害，妊娠期禁用。只有0.7%的藥物被歸為A級，一些動物試驗中無妊娠和胚胎毒性的新藥被歸為B級，而大多數(shù)藥物都被歸為C級[3]。但是，美國FDA也同時指出：醫(yī)生、孕產(chǎn)婦及其家屬往往過高地估計藥物在妊娠期間對胎兒的危害性[4]。動物試驗的結(jié)果不等于人類就具有相同的結(jié)果，而且動物試驗應(yīng)用的藥物劑量往往是藥物上市后推薦藥物劑量的幾十倍甚至上百倍。因此，妊娠C級藥物并不意味著不能在妊娠婦女中使用，如果這種藥物對妊娠婦女的益處大于風(fēng)險則可以使用。例如：治療流感的奧司他韋被美國FDA歸為妊娠期安全程度C級的藥物，但在治療妊娠期流感時，又成為美國FDA推薦的妊娠期可以使用的藥物[4]。
近年來，對藥物妊娠期安全程度的分級已經(jīng)出現(xiàn)越來越多的爭議，認(rèn)為把藥物歸類為妊娠安全B級或C級有可能不準(zhǔn)確，且會對醫(yī)生和病人產(chǎn)生誤導(dǎo)[3]。因此，2015年6月以后美國FDA不再對新上市的藥物進行妊娠期安全程度分級，只是把動物或人類妊娠用藥試驗的結(jié)果或數(shù)據(jù)寫在藥品說明書中供醫(yī)生參考[3]。
恩替卡韋在上市時被美國FDA歸為妊娠期安全程度C級的藥物，不建議在妊娠期使用。實際上，這些藥物在動物試驗時都使用了超過人類應(yīng)用大劑量的幾十倍，在正常劑量下可能影響甚微。檢索該藥上市以來的文獻，沒有搜到恩替卡韋對妊娠及胎兒有影響的文獻，卻有應(yīng)用恩替卡韋治療妊娠期慢性乙型肝炎的成功報道[5]?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物妊娠用藥登記處2017年1月31日發(fā)布總結(jié)報告，在已經(jīng)收集到的58例妊娠12周內(nèi)服用恩替卡韋的報告中，2例(3.4%)新生兒異常[6]。從目前的資料來看，尚無恩替卡韋對胎兒有影響的臨床證據(jù)。
妊娠母親的服藥時間與藥物對胎兒的影響有何關(guān)系？
可能對胎兒產(chǎn)生影響的藥物是否會造成胎兒異常，還要看用藥的時間(表1)。從這位乙肝準(zhǔn)媽媽的用藥時間來看，她的胎兒在子宮內(nèi)暴露恩替卡韋的時間應(yīng)該在受精后的3周以內(nèi)，即使藥物對胎兒有影響，由于她停藥及時，應(yīng)該屬于“全或無”的影響——要么胎兒死亡，要么沒有影響。因此，即使恩替卡韋對胎兒有影響，只要在發(fā)現(xiàn)妊娠后及時停藥就沒有關(guān)系；況且她現(xiàn)在已經(jīng)懷孕8個月，說明恩替卡韋對她的胎兒無影響。
服用恩替卡韋期間意外懷孕怎么辦？
我國2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中建議：若應(yīng)用恩替卡韋或阿德福韋酯期間意外懷孕，“在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用替諾福韋酯或替比夫定繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠?！敝改系慕ㄗh中并沒有提出服用恩替卡韋期間意外懷孕時一定要中止妊娠。權(quán)衡利弊就是要孕婦及其家屬全面考慮，不僅要考慮藥物對胎兒的影響，還要考慮中止妊娠對將來懷孕可能造成的影響。流產(chǎn)會造成生育延遲，而年齡越大生育能力越低，胎兒異常的風(fēng)險也越高。另外，流產(chǎn)手術(shù)和流產(chǎn)藥物對身體健康也有一定的影響，尤其是乙肝病毒感染的女性，常常在流產(chǎn)后發(fā)生肝功能異常，這對以后生育的影響更大。在國外，只要藥物對胎兒的影響不能確定，很少有醫(yī)生建議孕婦人工流產(chǎn)，一般的建議是停止可能不安全的藥物，繼續(xù)妊娠，嚴(yán)密監(jiān)測。
本例的乙肝準(zhǔn)媽媽在服用恩替卡韋治療期間意外懷孕，沒有按照指南的建議換用替諾福韋，而是選擇了停藥，結(jié)果造成肝病復(fù)發(fā)，幸好治療及時沒有造成嚴(yán)重后果。這件事情提醒其他乙肝準(zhǔn)媽媽，如果在服用恩替卡韋或阿德福韋治療期間意外懷孕，不要盲目停藥，而應(yīng)換用其他可以在妊娠期間服用的藥物治療。
參考文獻：
[1] Rubin P. Fortnightly review: drug treatment during pregnancy. BMJ. 1998. 317(7171): 1503-6.
[2] Gunatilake R, Patil AS. Merck manual consumer version: Drug use during pregnancy. Merck manual consumer version.
[3] Wilmer E, Chai S, Kroumpouzos G. Drug safety: Pregnancy rating classifications and controversies. Clin Dermatol. 2016. 34(3): 401-9.
[4] FDA. Treatment of Influenza During Pregnancy. https://www.fda.gov/.
[5] Kakogawa J, Sakurabashi A, Sadatsuki M, Gomibuchi H, Minoura S. Chronic hepatitis B infection in pregnancy illustrated by a case of successful treatment with entecavir. Arch Gynecol Obstet. 2011. 284(6): 1595-6.
[6] Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989 – 31 January 2017.
[7] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會, 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中國肝臟病雜志（電子版）. 2015. (3): 1-18.
