2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)發(fā)布的《慢性HBV感染管理臨床實(shí)踐指南》指出，核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎理想的治療終點(diǎn)是”確證HBsAg消失(有或無抗HBs血清轉(zhuǎn)換)”。HBsAg有可能消失嗎？
在乙型肝炎病毒感染者的血清中，病毒顆粒可高達(dá)1013拷貝/毫升，其中完整的(成熟的)乙型肝炎病毒顆粒僅占萬分之一，只有少數(shù)是具有全基因的、有傳染性的病毒顆粒。每個(gè)乙肝病毒只需要約100個(gè)HBsAg分子作為它的外膜蛋白，但是在乙肝病毒復(fù)制過程中產(chǎn)生的HBsAg量比病毒裝配所需要的大約多出了10萬～100萬倍。
數(shù)百萬HBsAg分子在血液中循環(huán)，它們在乙肝病毒感染的過程中起什么作用呢？HBsAg不僅可以做病毒的“外衣”，它還會(huì)作用于人體的免疫細(xì)胞，保護(hù)乙肝病毒，阻礙機(jī)體免疫系統(tǒng)清除乙肝病毒。HBsAg能作用于T細(xì)胞，使其失去殺傷HBV感染的肝細(xì)胞的能力；它還能作用于B細(xì)胞，讓其不能對(duì)乙肝病毒產(chǎn)生抗體。HBsAg的持續(xù)存在使得HBV感染慢性化。因此，HBsAg水平越低，病毒在體內(nèi)的根基就越不牢靠，也就更加容易被清除。
肝細(xì)胞的生命周期大約為100天，每天約有1%的肝細(xì)胞凋亡，新的肝細(xì)胞再生。新的肝細(xì)胞往往是沒有被乙肝病毒所感染的“干凈”細(xì)胞。如果持續(xù)使用抗病毒藥物抑制乙肝病毒復(fù)制，舊的肝細(xì)胞(包括整合了HBV DNA的肝細(xì)胞)逐漸凋亡，新的未被病毒感染的“干凈”肝細(xì)胞不斷再生。如果這種情況長(zhǎng)期持續(xù)下去，HBsAg是有可能消失的。
我國(guó)臺(tái)灣的醫(yī)生曾對(duì)2121例HBeAg陰性慢性HBV感染者進(jìn)行了長(zhǎng)期的隨訪，這些患者中50.4%在28～75歲HBsAg自然消失。作者分析了這些患者HBsAg的有利因素，發(fā)現(xiàn)乙肝病毒的C基因型比B基因型更容易自發(fā)性HBsAg消失。另外，男性、HBV DNA<2000 IU/ml和HBsAg<100 IU/ml的患者自發(fā)性HBsAg消失的比率較高。
在臺(tái)灣的另一項(xiàng)研究中，1991-1992年登記納入長(zhǎng)期隨訪且HBsAg等數(shù)據(jù)完整的2946例慢性乙肝病毒感染者在隨訪期間，累積有18%的患者HBsAg消失。我國(guó)香港的醫(yī)生對(duì)775例HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者于HBeAg消失后隨訪1年、5年、10年、15后、20年和25年，發(fā)現(xiàn)HBsAg的消失率分別為0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%。
圖1 HBeAg清除后隨訪時(shí)間與累積HBsAg清除率關(guān)系
從這些研究中可以看出，想使得HBsAg消失，先要達(dá)到e抗原的消失和血清學(xué)轉(zhuǎn)換以及HBV DNA復(fù)制的長(zhǎng)期抑制。
核苷(酸)類抗病毒藥物治療能不能使HBsAg消失？什么樣的患者容易出現(xiàn)HBsAg消失呢？
抗病毒治療可以有效地抑制HBV DNA復(fù)制，進(jìn)而達(dá)到e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，長(zhǎng)期治療則有可能發(fā)生HBsAg消失和/或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。根據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，干擾素或聚乙二醇化干擾素治療有<10%的患者發(fā)生HBsAg消失，核苷(酸)類藥物治療3～5年有0%～10%的患者發(fā)生HBsAg消失。當(dāng)然，隨著核苷(酸)類藥物治療時(shí)間的繼續(xù)延長(zhǎng)，這個(gè)比例還會(huì)逐漸升高。
香港地區(qū)的司徒醫(yī)生報(bào)告了51例服用核苷(酸)類藥物治療的患者達(dá)到了HBsAg消失的滿意終點(diǎn)，其中27例還產(chǎn)生了乙肝病毒的表面抗體(抗-HBs)。23例患者停用核苷(酸)類藥物治療，停藥后22例患者隨訪了21.4～58.7個(gè)月，僅1例(4.5%)患者復(fù)發(fā)。
意大利醫(yī)生報(bào)告了590例HBeAg陰性乙肝患者接受核苷(酸)類藥物治療，24例(4.1%)于治療中位數(shù)103個(gè)月(22～180個(gè)月)后HBsAg消失，其中11例產(chǎn)生抗-HBs。這些患者在鞏固治療中位數(shù)12個(gè)月(0～70個(gè)月)后停藥。在停藥后第1年內(nèi)，每1～3個(gè)月復(fù)查一次；以后每6個(gè)月隨訪1次。停藥后隨訪中位數(shù)24個(gè)月(范圍6～180個(gè)月)，沒有1例復(fù)發(fā)。
加拿大的醫(yī)生觀察到70例慢性乙型肝炎服用核苷(酸)類藥物治療后達(dá)到HBsAg消失，其中54例病人停藥隨訪，沒有1例復(fù)發(fā)。
在韓國(guó)的一項(xiàng)研究中，一共5409例慢性乙型肝炎患者接受了拉米夫定或恩替卡韋治療。隨訪6年，總共110例(2%)患者達(dá)到HBsAg消失，平均每年HBsAg消失率為0.33%。
我國(guó)香港一項(xiàng)拉米夫定長(zhǎng)期治療慢性乙型肝炎的研究顯示，70例患者治療10年，有7例(10%)患者達(dá)到HBsAg消失。
地壇醫(yī)院的一項(xiàng)研究中，108例患者接受恩替卡韋、拉米夫定或/和阿德福韋治療8年，3例(2.8%)患者HBsAg消失，其中2例產(chǎn)生抗-HBs并停藥，沒有復(fù)發(fā)。另有10例患者的HBsAg下降到100 IU/ml以下，有望在今后的治療中達(dá)到HBsAg消失或者停藥。
但是，核苷(酸)類藥物治療期間HBsAg下降的速度是非常緩慢的，每年下降速度的中位數(shù)為0.104 log10 IU/mL。治療前基線HBsAg<1000 IU/ml，或者治療期間HBsAg下降速度較快(每年>0.166 log10 IU/mL)的患者，HBsAg被清除的可能性較大。
圖2 核苷(酸)類藥物治療期間HBsAg下降的速度
目前，通過抗乙肝病毒藥物治療達(dá)到HBsAg消失的患者比例很低，大約為每年0.5%～1%。有人預(yù)測(cè)，使用恩替卡韋或替諾福韋治療的大部分患者可能需要幾十年的治療才能實(shí)現(xiàn)HBsAg消失。如果沒有更新的藥物出現(xiàn)，不少患者可能需要終生治療。因此，大多數(shù)患者要做好長(zhǎng)期治療的準(zhǔn)備。
