啥叫耐藥？耐藥是指一直使用著的并長(zhǎng)期有效的抗微生物的藥物不能繼續(xù)有效地殺滅或抑制這種微生物。就治療乙肝而言，耐藥是指乙肝病毒對(duì)核苷類藥物有了抗性。
耐藥分為三種情況：基因耐藥、表型耐藥和臨床耐藥。
先說基因耐藥。乙肝病毒長(zhǎng)多大個(gè)兒、有多惡毒、產(chǎn)多少崽、是否傳染，都是由基因決定的，耐藥更由基因決定。換而言之，發(fā)生耐藥的源頭在基因，查找耐藥的根本也在基因。
乙肝病毒基因組的長(zhǎng)度約為3200個(gè)堿基對(duì)（請(qǐng)注意“堿基”這個(gè)名詞），基因組有四個(gè)讀碼框架，也可稱為四個(gè)基因，即S、C、P和X基因。
如果在讀碼框架之一的P基因上“閱讀”一下，就能產(chǎn)生一種叫“聚合蛋白酶”的東西，它是病毒復(fù)制不可缺少的酶。現(xiàn)有的五種核苷類藥物就是沖著病毒的P基因而去并與之牢牢結(jié)合（也可以理解為黏附）。被藥結(jié)合后，P基因無法啟動(dòng)聚合蛋白酶的合成，或者即使啟動(dòng)了也無法延伸，或無法合成另外一條鏈（乙肝病毒是雙鏈DNA病毒），這樣一來新的病毒基因就不能復(fù)制，病毒也就不能產(chǎn)崽了。
但是有一個(gè)問題：這個(gè)P基因在核苷類藥物的“壓力”下，會(huì)自動(dòng)地把一個(gè)或幾個(gè)關(guān)鍵的堿基偷偷換掉，而被換掉的恰恰就是藥物結(jié)合區(qū)域或附近的堿基，如此一來藥物就不能再黏附于P基因上。這就像鎖鑰關(guān)系，鎖被換了，原先的鑰匙插不進(jìn)鑰匙孔，更不可能打開鎖。
由于變異株的復(fù)制能力比野生株強(qiáng)，若不改變抗病毒用藥方案，變異株的復(fù)制會(huì)逐漸占據(jù)上風(fēng)，抗病毒的效果很快將宣告失敗。
再說表型耐藥。表型耐藥是病毒耐藥性與藥物劑量之間的關(guān)系。把耐藥病毒株與肝源性的細(xì)胞一起在體外培養(yǎng)，加入不同劑量的核苷類抗病毒藥物，結(jié)果會(huì)發(fā)現(xiàn)，隨著抗病毒藥物濃度的增加，有些已經(jīng)耐藥的病毒株還能被抑制。但是后來的研究表明，接受這種加大劑量療法的患者，有一半在不到5年的時(shí)間內(nèi)發(fā)生了對(duì)恩替卡韋的耐藥，而恩替卡韋初始用藥（1粒），6年內(nèi)耐藥發(fā)生率不到1.2%，可謂得不償失。
后說臨床耐藥。如何判斷臨床耐藥？發(fā)生耐藥的直接證據(jù)就是兩個(gè)反彈：病毒學(xué)反彈，意思是在抗病毒治療之后，病毒逐漸下降至檢測(cè)不出，并長(zhǎng)時(shí)間保持不可測(cè)，但在常規(guī)監(jiān)測(cè)的時(shí)候，病毒突然又出現(xiàn)了，伴或不伴有生化學(xué)反彈；生化學(xué)反彈，意思是在抗病毒治療之后，轉(zhuǎn)氨酶逐漸下降至正常，并長(zhǎng)期保持正常，但在常規(guī)監(jiān)測(cè)的時(shí)候，轉(zhuǎn)氨酶忽然又異常，伴或不伴有病毒學(xué)反彈。
向大家介紹幾點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)或看法：
第一，突然間病毒再現(xiàn)，但含量很低，比如不超過10的3次方，或者就比低檢測(cè)限高出一點(diǎn)點(diǎn)，請(qǐng)別著急，這可能是檢驗(yàn)誤差。不過，如果病毒量突然升高并超過10的4次方，甚至達(dá)到10的6次方，那這就不是“誤差”了。
第二，轉(zhuǎn)氨酶突然異常，請(qǐng)先自查一下：近一段時(shí)間內(nèi)是否有傷害肝臟的行為？比如喝酒、誤用藥物等等。勸君莫急于下結(jié)論，而應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院檢查。
第三，病毒反彈和轉(zhuǎn)氨酶反彈同時(shí)出現(xiàn)。比較遺憾，出現(xiàn)這種情況應(yīng)該是發(fā)生了耐藥。
