[AASLD2013]王宇明教授：核苷（酸）類似物研究進展
乙型肝炎病毒(HBV)感染是全世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因之一，而抗病毒是(CHB)的關鍵。目前抑制病毒復制的藥物主要有干擾素(IFN)和核苷(酸)類似物(NA)，其中IFN能使部分CHB患者的病情得到長期緩解，但不良反應也限制其應用;NA具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，終止DNA鏈的延長和合成，從而達到抑制病毒復制的作用。
恩替卡韋(ETV)及替諾福韋(TDF)具有抗病毒作用強、高耐藥基因屏障等特點，二者單藥或聯(lián)合抗病毒治療已成為當前研究熱點。2013年美國肝病研究學會(AASLD)年會上，學者們對當前ETV和TDF抗病毒治療的進展進行了報告。
ETV在CHB初治患者中的長期療效及安全性
根據(jù)目前的研究，已證實ETV在CHB初治患者中的短期療效和安全性較佳，但長期療效和安全性尚未得到證實。2013年AASLD年會上報告了一項關于ETV在CHB初治患者的長期療效和安全性的研究。
里德魯埃霍(Ridruejo)等的研究納入169名HBeAg陽性和陰性的CHB初治患者，61%的患者為HBeAg陽性患者，23%的患者合并肝硬化(11例患者ETV治療前合并失代償期肝硬化)，HBV DNA平均水平為(6.88±1.74)log10IU/ml，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)平均水平為(139±231)IU/ml。在連續(xù)接受6個月以上[療程為(183±81)周]的ETV治療后，評估HBV DNA清除率、HBeAg/抗-HBe及HBsAg/抗-HBs血清轉換率。并評估基線期與治療期間的血清學和病毒學應答預測因素。同時記錄不良事件。治療適應證、療程和監(jiān)測指標依據(jù)國內(nèi)和國際指南定義。
結果顯示，治療后有156例(92%)患者未檢出HBV DNA。在HBeAg陽性的患者中，92例(88%)患者未檢出HBV DNA;在第96周、第144周、第192周和第240周，對治療的應答率分別為83%、85%、89%和100%。在HBeAg陰性的患者中，64例(98%)患者未檢出HBV DNA;在第96周、第144周和第192周，對治療的應答率分別為91%、95%和100%。
在治療(70±42)周后，74例(71%)患者HBeAg轉陰，71例(68%)患者抗-HBe轉陽;治療96 ±46周后，23例(14%)患者HBsAg轉陰，22例(13%)患者抗-HBs轉陽。23例(14%)患者的HBsAg完全消失(其中19例HBeAg陽性，4例HBeAg陰性，P=0.025)，22例(13%)患者出現(xiàn)抗-HBs。
在研究結束時，35例(20%)患者中止治療，其中33例患者HBeAg陽性(16例抗-HBs陽性)，2例HBeAg陰性;其中9例(26%)患者在(51±34)周治療后出現(xiàn)病毒學復發(fā)。期間無患者出現(xiàn)原發(fā)性無應答。1例患者出現(xiàn)突破相關的耐藥變異株(189M、202G、204V)。2例患者發(fā)生肝細胞癌(HCC)，3例患者接受肝移植，3例患者因肝臟相關事件死亡。研究期間未出現(xiàn)嚴重不良事件。
從研究中發(fā)現(xiàn)，在臨床實踐中HBeAg陽性和陰性CHB初治患者接受長期的ETV治療后，表現(xiàn)出高病毒學應答率和良好的安全性。
TDF治療CHB的療效、安全及耐受性
近年研究發(fā)現(xiàn)，初治患者經(jīng)過5年的TDF治療可達到持續(xù)病毒學抑制且未出現(xiàn)耐藥，其中肝硬化患者中有96%出現(xiàn)肝纖維化停止或逆轉，74%出現(xiàn)肝硬化逆轉。
馬賽蘭(Marcellin)等報道了兩項采用TDF抗病毒治療7年的研究。研究納入641例CHB患者，并接受了初始隨機分組和治療，其中585 例(93%)患者在第1年進入了TDF延長期，且在第7年時仍有437例(68%)患者在研究中。同時，每3個月對患者進行安全性和有效性評估，并每年進行耐藥性監(jiān)測。從第4年開始，兩項研究都增加了每年1次的骨礦物質(zhì)密度(BMD)評估。
結果顯示，在7年評估期中，患者對TDF耐受性良好，第7年時的有效性結果見表。研究期間，因不良事件而停止TDF治療的患者比例<2.5%，確認發(fā)生腎臟不良事件的患者比例≤1.7%(血清肌酐與基線值相比升高≥0.5 mg/dl或磷酸鹽<2 mg/dl或內(nèi)生肌酐清除率<50 ml/min)，在3年評估期中，BMD評估(腰椎和髖部T值評分)保持穩(wěn)定，7年期間未檢測到TDF耐藥。
ETV與TDF聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者的有效性及安全性
在NA抗HBV治療中，當檢出基因型耐藥或證實出現(xiàn)病毒學突破時，應立刻予以挽救治療，選擇加用無交叉耐藥的抗病毒藥，將多藥耐藥的風險降到低。ETV與TDF二者存在不同的耐藥位點，故不存在交叉耐藥。如聯(lián)合使用ETV與TDF，則可比單用一種藥物取得更好的抗病毒功效。在年會上，雅布考斯基(Jablkowski)等的一項研究評估了ETV與TDF聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者的有效性及安全性。
該研究納入92名患者，采用開放式、多中心的單組實驗?；颊叻肊TV 1 mg+TDF 300 mg，每日1次，療程兩年，治療過程中半年隨訪1次。臨床結局終點為48周的病毒學應答(HBV DNA<50 IU/ml，Cobas高精度HBV DNA檢測)，次要終點為HBeAg及HBsAg的血清學轉換及治療過程出現(xiàn)耐藥性突變。同時觀察治療過程中出現(xiàn)的常見及嚴重不良事件。
結果顯示，48周時，85%(17/22)拉米夫定(LAM)治療失敗的患者、77%(37/48)ETV治療失敗的患者及55%(6/11)TDF治療失敗的患者均達到HBV DNA<50 IU/ml，且未出現(xiàn)不良事件。29%的患者至少出現(xiàn)了一種不良事件，疑與治療有關。其中，疲勞及惡心為多見(分別為10%及9%)。3%的患者出現(xiàn)了5種嚴重不良事件，研究發(fā)現(xiàn)均與治療無關。
研究發(fā)現(xiàn)，有3/4 NA初始治療失敗的CHB患者接受ETV與TDF聯(lián)合治療48周后，其病毒學應答良好，且未見不良事件。這表明患者對二種藥物的耐受性良好。該研究仍在進行中，有待進一步分析。
在我科一項ETV與TDF聯(lián)合治療NA初始治療失敗的CHB患者研究中，13例NA初始治療失敗的CHB患者接受ETV與TDF聯(lián)合治療后，其療效、安全及耐受性良好，目前該研究仍在進行中。
綜上所述，以上研究均顯示ETV和TDF均具有強效、低耐藥及不良反應少等特點，顯示出了較好的安全性及療效;而對于NA初始治療失敗的CHB患者，ETV與TDF聯(lián)合治療也顯示出強效、低耐藥的特點，其安全性及耐受性較好。ETV與TDF的強強聯(lián)合，為多藥耐藥患者的藥物選擇進一步提供了研究證據(jù)。
