HBV對(duì)宿主免疫反應(yīng)的影響
母嬰傳播引起的新生兒耐受是HBV持續(xù)感染的原因之一。新生兒耐受可能是由e抗原(HBeAg)誘導(dǎo)產(chǎn)生的。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，HBeAg能穿過(guò)胎盤介導(dǎo)新生小鼠產(chǎn)生免疫耐受。成年人感染后不完全的免疫應(yīng)答也可以導(dǎo)致慢性HBV感染，但其中的機(jī)制還不清楚，可能有很多因素參與其中，例如，感染時(shí)的病毒劑量、表位突變導(dǎo)致B細(xì)胞和T細(xì)胞不能被激活、病毒蛋白特異性抑制獲得性免疫反應(yīng)等。
HBeAg 在成熟的轉(zhuǎn)基因小鼠中，HBeAg能抑制針對(duì)核心抗原(HBcAg)的抗體反應(yīng)和T細(xì)胞反應(yīng)，抑制HBcAg特異性T細(xì)胞清除被感染肝細(xì)胞的功能，導(dǎo)致成年感染的慢性化。
HBsAg 表面抗原(HBsAg)也可能抑制免疫應(yīng)答對(duì)感染的清除，因?yàn)槁愿腥净颊哐鍍?nèi)HBsAg的滴度高達(dá)毫克每毫升水平，這使得HBsAg特異性的CD8+T細(xì)胞缺失或處于非常低的水平。
HBx乙型肝炎病毒x蛋白(HBx)能通過(guò)調(diào)節(jié)多條途徑影響免疫應(yīng)答和抗原提呈。HBx能促進(jìn)HLA-Ⅰ類分子在肝細(xì)胞上的表達(dá)上調(diào)，協(xié)助T細(xì)胞識(shí)別外來(lái)抗原，募集T細(xì)胞進(jìn)入肝臟引起肝臟損傷。在慢性HBV攜帶者中，CD8+T細(xì)胞下調(diào)HBx mRNA的能力下降，所以，HBx促使肝細(xì)胞不間斷地表達(dá)HLA-Ⅰ類分子，使得炎癥細(xì)胞進(jìn)入肝臟，而這些炎癥細(xì)胞缺乏抗病毒作用。
HBeAg下調(diào)機(jī)體對(duì)HBV的免疫監(jiān)視
HBeAg既是免疫原又是耐受原。HBeAg和HBcAg具有相同的讀碼框，HBeAg含有一段前導(dǎo)肽序列和不同的構(gòu)象。HBeAg不是感染和復(fù)制必需的，但HBeAg在所有的嗜肝病毒中是很保守，被認(rèn)為在HBV的持續(xù)感染中起著重要作用。
HBeAg可能起著免疫調(diào)節(jié)作用，它能通過(guò)Fas介導(dǎo)的凋亡途徑清除HBeAg和HBcAg特異性的Th1細(xì)胞。這種情況被認(rèn)為發(fā)生于垂直傳播，HBeAg通過(guò)胎盤傳給嬰兒，建立起免疫耐受。
Th1/Th2反應(yīng)的不平衡導(dǎo)致細(xì)胞因子如白介素(IL)-4和IL-10的產(chǎn)生，抑制HBeAg/HBcAg特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)和Th1效應(yīng)細(xì)胞。當(dāng)慢性HBV攜帶者發(fā)生HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，這些抑制性細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)生逆轉(zhuǎn)，相反IL-12和干擾素(IFN)-γ表達(dá)上升(Th1細(xì)胞因子)，進(jìn)而增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能。
HBeAg陰性的病毒株引起慢性感染的幾率較低，但是也有研究報(bào)道，HBeAg陰性的慢性感染出現(xiàn)更嚴(yán)重的肝損傷，且遠(yuǎn)期預(yù)后更差。HBeAg陰性病毒株感染與急性爆發(fā)性肝炎的發(fā)生相關(guān)。肝損傷的加重可能是由于缺乏Th2反應(yīng)，導(dǎo)致Th1和CD8+T細(xì)胞活性增加。
近有研究顯示，HBeAg陽(yáng)性的慢性感染使肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞(KC)和單核細(xì)胞Toll樣受體(TLR2)表達(dá)下調(diào)。HBeAg陰性時(shí)，HBV的復(fù)制能上調(diào)TLR2通路，導(dǎo)致腫瘤壞死因子(TNF)-α表達(dá)上調(diào)。這是病毒逃避天然免疫的一個(gè)新的機(jī)制，與病毒抗原的提呈有關(guān)。
總之，有多項(xiàng)研究提示，HBeAg能下調(diào)機(jī)體對(duì)HBV和HBV感染細(xì)胞的免疫監(jiān)視。
慢性HBV感染中的細(xì)胞免疫反應(yīng)
NK細(xì)胞
慢性HBV感染中，自然殺傷(NK)細(xì)胞的功能還不清楚。近有研究描述了慢性HBV患者NK細(xì)胞的表型和功能特征，并證實(shí)NK細(xì)胞通過(guò)TNF相關(guān)凋亡介導(dǎo)配體(TRAIL)途徑引起肝損傷。而另一方面，HBcAg能抑制TRAIL介導(dǎo)的凋亡，高表達(dá)能明顯減少TRAIL介導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡，減少表達(dá)卻能使其增強(qiáng)，因此HBcAg可能具有防止肝細(xì)胞經(jīng)TRAIL途徑的凋亡，利于慢性肝炎的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)給NK細(xì)胞介導(dǎo)慢性肝損傷的機(jī)制研究指明了方向。
DC細(xì)胞
少數(shù)研究還表明，肝內(nèi)樹突狀細(xì)胞(DC)在介導(dǎo)和調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵的作用。生理情況下，肝內(nèi)DC僅表達(dá)低水平的刺激分子，但是優(yōu)先表達(dá)IL-10，這在介導(dǎo)肝臟免疫耐受中起作用。在HBV感染刺激下，外周DC向肝臟募集，并表達(dá)成熟的標(biāo)志物，啟動(dòng)破壞性免疫應(yīng)答，引起肝損傷。這個(gè)理論在我們的研究中得到證實(shí)，在慢性HBV感染和慢性HBV感染急性加重的患者中，肝內(nèi)DC亞型增加。因此，DC的功能狀態(tài)可能與慢性HBV感染的肝損傷有關(guān)。
CD8+T細(xì)胞
慢性HBV感染免疫反應(yīng)的另一個(gè)特征是特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)弱，其數(shù)量和功能都明顯受損。嚴(yán)重的T細(xì)胞數(shù)量減少可以使T細(xì)胞完全清除。研究顯示，慢性HBV感染患者中，促凋亡蛋白Bim的上調(diào)能引起HBV特異性CD8+T細(xì)胞的數(shù)量明顯減少。慢性HBV感染患者HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能受損的主要表現(xiàn)是T細(xì)胞耗竭，通常包括產(chǎn)生IFN-γ的能力下降、刺激后的增殖能力下降、細(xì)胞毒功能消失。外周血和肝內(nèi)CD8+T細(xì)胞都有不同程度的功能受損。
HBV特異性CD8+T細(xì)胞耗竭的機(jī)制還不完全清楚，可能的機(jī)制包括DC細(xì)胞受損、調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)的不正常上升、PD-1的上調(diào)。
DC細(xì)胞受損很多研究證實(shí)，DC細(xì)胞數(shù)量下降后，其功能也受損。因此，DC細(xì)胞損傷將抑制特異性T細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致HBV感染的持續(xù)。Treg異?；罨訦BV感染中，Treg也能抑制特異性T細(xì)胞反應(yīng)。研究證實(shí)，慢性HBV感染時(shí)，能使Treg細(xì)胞活化。
PD-1信號(hào)上調(diào)T細(xì)胞功能受損是因?yàn)橛谐掷m(xù)性的抑制信號(hào)，如果將這些抑制信號(hào)阻斷，能使T細(xì)胞功能恢復(fù)，并控制慢性病毒感染。其中之一就是PD-1的上調(diào)，導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞耗竭和感染的持續(xù)。
另外，CD8+T細(xì)胞的功能受損依賴于抗原的特異性。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使得CD8+T細(xì)胞的功能受損有了新觀念，也指明了細(xì)胞因子控制病毒與介導(dǎo)肝損傷之間的平衡的重要性。
CD4+T細(xì)胞
慢性HBV感染患者中CD4+T細(xì)胞也表現(xiàn)為功能耗竭。CD4+T細(xì)胞的輔助功能缺失，將不能產(chǎn)生有效的CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。另外，Th17是一種新型的CD4+T細(xì)胞亞型，先是在有肝臟炎癥的患者中檢測(cè)出來(lái)的，并表明Th17可能與酒精性肝病引起的炎癥中的嗜中性粒細(xì)胞有關(guān)。但是Th17在HBV感染中的作用還不清楚，等待進(jìn)一步研究。
病毒感染持續(xù)的其他機(jī)制
感染免疫細(xì)胞除了肝細(xì)胞之外，HBV是否能感染其他細(xì)胞，目前還不清楚。有證據(jù)顯示，HBV能直接感染DC細(xì)胞，但是不能在DC細(xì)胞內(nèi)復(fù)制。HBV感染免疫細(xì)胞的機(jī)理還不完全清楚，需要進(jìn)一步研究。
抑制CTL HBV能上調(diào)肝細(xì)胞對(duì)Fas-L的表達(dá)，而HBV感染又能導(dǎo)致特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)清除。但是，如果肝臟內(nèi)抗原提呈時(shí)沒有共刺激信號(hào)的參與，也不能活化HBV特異性CTL，這也是產(chǎn)生T細(xì)胞耐受的一個(gè)機(jī)制。因此，病毒感染肝細(xì)胞后，可以通過(guò)清除CTL或者使CTL不激活，而逃避機(jī)體的免疫清除。
表位突變某些突變能使機(jī)體不能識(shí)別HBV抗原，但是仍然可以和人類白細(xì)胞抗原(HLA)-A2結(jié)合。我們的研究證實(shí)，HBcAg18-27 (V27I)和HBsAg183-191(R187K)突變表位能在HLA-A2/Kb轉(zhuǎn)基因小鼠和急性感染患者中引起特異性CTL反應(yīng)。所以，HBV突變，特別是重要表位的突變，可能促使病毒持續(xù)感染，病情發(fā)展為慢性化。
HBV感染的免疫應(yīng)答研究為我們理解HBV感染的發(fā)病機(jī)制指明了方向。HBV病毒、肝細(xì)胞和宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用促使疾病進(jìn)展或恢復(fù)。宿主的抗病毒免疫不僅決定著HBV感染的結(jié)局，還影響著抗病毒治療的效果。免疫調(diào)節(jié)治療有望成為一種有效的治療手段，增強(qiáng)抗病毒治療的效果并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)肝臟的損傷。
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