HBV感染是全世界范圍內(nèi)常見的慢性病毒感染性疾病。核苷(酸)類似物(Nucleotide analogue，NA)通過直接抑制病毒復(fù)制，改善肝組織病變，延緩乙型肝炎病情進(jìn)展，甚至使肝硬化逆轉(zhuǎn)，提高生存率，在沒有有效清除HBV cccDNA的藥物誕生前，通過抗病毒治療長期抑制病毒復(fù)制依然是CHB 病因?qū)W治療的重要手段。
目前上市的抗病毒藥物有2 種，即干擾素α(普通和聚乙二醇化干擾素)和5 種核苷(酸)類似物，后者包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(LDT)和替諾福韋酯(TDF)。
LAM 用于治療HBV的時間已經(jīng)長達(dá)16 年。臨床實踐表明服用LAM可以使患者獲得病毒學(xué)、生物化學(xué)和肝組織學(xué)的改善，故其應(yīng)用廣泛。但是，LAM 耐藥發(fā)生率較高。研究表明，LAM連續(xù)使用治療4 年后，其耐藥率可高達(dá)66%。LAM 耐藥后的選補救方案通常是選擇其他核苷酸類藥物聯(lián)合治療。在TDF上市前，可選擇的核苷酸類藥物只有ADV。ADV 是一種合成的非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類似物。由于其耐藥位點不同，對LAM耐藥后的病毒變異株也有顯著的抑制作用。由于ADV的抗病毒活性相對較弱，挽救治療后通常仍有部分患者無效，尤其是病毒學(xué)突破后的高病毒載量患者。TDF上市后彌補了ADV的不足，其已經(jīng)成為歐美指南推薦的治療CHB 的一線藥物。TDF 是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，口服吸收后很快水解為可被細(xì)胞激酶磷酸化，具有藥理活性的代謝產(chǎn)物-替諾福韋二磷酸，進(jìn)而阻斷病毒復(fù)制。TDF對初治的、經(jīng)治的CHB患者，甚至是肝硬化失代償期的患者亦具有較強的抗病毒作用，是經(jīng)治耐藥患者補救治療的佳選擇。
1 TDF 對核苷(酸)類藥物經(jīng)治患者的療效研究
1.1 TDF對ADV 經(jīng)治或耐藥患者的療效
由于TDF 和ADV同屬于無環(huán)NAs 類抗病毒藥物，有著相似的耐藥突變位點，ADV 耐藥可導(dǎo)致TDF 的抗病毒活性下降。Tan對13 例ADV 治療后耐藥的代償期CHB 患者使用TDF 治療，以觀察其抗病毒療效。納入患者中包括對ADV治療過程中出現(xiàn)病毒學(xué)突破或治療后原發(fā)性無應(yīng)答兩種情況，其中4 例患者為初始使用ADV，9例患者之前服用過LAM(8例發(fā)生耐藥)。所有患者在使用TDF前均采用ADV單一治療方案，其中位治療時間為18個月(8～52個月)。10 例患者采用TDF單一治療，3 例使用TDF 聯(lián)合恩曲他濱(FTC)治療。結(jié)果顯示，TDF單一治療方案中8例患者獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，1例存在基線ADV 耐藥，在使用TDF治療過程中出現(xiàn)了ADV的持續(xù)耐藥，聯(lián)合FTC治療后病毒載量出現(xiàn)下降，另外1例基線無ADV耐藥，但在TDF 治療過程中出現(xiàn)了ADV 耐藥相關(guān)的變異位點。另外3 例接受TDF聯(lián)合FTC治療的患者(包括2例基線ADV耐藥的患者)，在治療后的3～12 個月均獲得了病毒學(xué)應(yīng)答。因此，TDF用于治療ADV治療失敗或病毒學(xué)突破的患者是有效的，但需要臨床上密切隨訪并監(jiān)測應(yīng)答情況，當(dāng)出現(xiàn)ADV相關(guān)耐藥時，無論是基線或在治療過程中出現(xiàn)的耐藥突變，都應(yīng)及時考慮聯(lián)合核苷類藥物共同使用。
1.2 TDF對LAM聯(lián)合ADV 經(jīng)治或耐藥患者的療效
有文獻(xiàn)報道TDF治療LAM聯(lián)合ADV 經(jīng)治患者仍可保持較好的應(yīng)答率。Patterson在LAM 聯(lián)合ADV治療CHB 失敗的患者中，采用前瞻性研究的方法觀察TDF 在CHB 治療中的抗病毒情況。研究共納入60 例慢性乙型肝炎患者，其中46 例使用ADV治療失敗的患者換為TDF治療，其余14 例患者治療前使用LAM聯(lián)合ADV，直接換為TDF聯(lián)合LAM治療。治療前基線檢測耐藥情況，結(jié)果顯示20 例(33%)存在LAM相關(guān)變異位點，17 例(28%)存在ADV相關(guān)變異位點。治療前中位HBV DNA 水平為5.33 log10IU/ml?；颊呓邮躎DF 治療48周后，有27 例(46%)患者HBV DNA<15 IU/ml。盡管HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率較TDF初治患者低，但仍提示TDF能夠有效地治療LAM或ADV 治療失敗的患者。Manns報道了160 例(其中23%為LAM 經(jīng)治)在ADV 治療53 周后HBV DNA 仍可檢測到的患者中，采用TDF 治療24 周后，59%ALT 正常，77%HBV DNA 不可測;至96 周后，又有10%患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
Levero篩選出對ADV 或LAM 聯(lián)合ADV 治療無效的85例患者，評估TDF對其治療的病毒學(xué)應(yīng)答率?；€水平顯示46.5%患者有ADV 耐藥變異，包括rtA181V、rtN236T、rtA181V/T+rtN236T和rtI233V，56.3%患者有LAM耐藥變異，包括rtL181M、rtL180M+rtM204V/I和rtM204I。在TDF治療48周時，71%患者達(dá)到HBV DNA 不可檢測水平，且LAM 或ADV 耐藥對病毒學(xué)應(yīng)答沒有影響。但體外實驗證實在這些ADV耐藥變異株中，TDF的活性下降為原來的1/3～1/4。
Van BOmmel F報道了一項德國和荷蘭等15 個研究中心參加的回顧性分析，試驗納入了其他NAs 類藥物經(jīng)治且無效，換用TDF 單藥治療至少6 個月的131 例患者(具體曾用藥為18 例為LAM 單藥，8 例為ADV 單藥，73 例為LAM/ADV 序貫，29 例為LAM/ADV 聯(lián)合，3 例為ETV 單藥)。平均治療23 個月時HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率為79%，平均治療11個月時HBeAg轉(zhuǎn)陰率為24%(20/85)，并且觀察到4 例患者HBsAg 消失(分別為治療9、17、23、25 個月)。對于基線即檢測出ADV 耐藥的患者，TDF 單藥治療12 個月時33%患者出現(xiàn)了HBV DNA的陰轉(zhuǎn)，相對于無ADV 耐藥患者的9O%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究表明，在這一類難治性患者中，TDF 單藥治療可有效地抑制病毒復(fù)制，而ADV耐藥可能會影響其抗病毒療效。
1.3 TDF 對ETV經(jīng)治患者的療效
由于LAM 耐藥突變后ETV 抗病毒活性明顯下降，即使使用單藥ETV 1 mg/d 治療，5 年耐藥發(fā)生率仍可超過50%，病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增加。所以，現(xiàn)今國際上指南均不再推薦LAM耐藥的患者采用ETV 1 mg/d 單藥挽救治療方案。Pan對ETV經(jīng)治患者(持續(xù)治療24 周，病毒下降≤1 log10 拷貝/毫升)換TDF單藥治療。納入研究的患者14 例，均為中國患者，基因型29%為B 型，71%為C 型;9 例為男性;中位年齡為41.5歲(19～64 歲)。12 例為初始治療，1 例既往曾使用LAM，1 例曾使用聚乙二醇干擾素，85.7%為HBeAg 陽性，中位HBVDNA 基線水平為7.55(5.30～9.40)log10 拷貝/毫升，57%轉(zhuǎn)氨酶異常，4 例被檢測出存在前C 區(qū)啟動子變異?；颊咴诨€水平和換用TDF 前均未檢測到基因型的變異。ETV治療的中位時間為64.5 周(26~126 周)。在換用TDF時，中位HBVDNA 基線水平為3.69(3.00～4.90)log10 拷貝/毫升，更換TDF后，所有患者均在治療中位時間30 周后獲得ALT 的復(fù)常，并檢測不到HBV DNA。在HBeAg 陽性的12 例患者中，其中2例分別在治療84 周和75 周發(fā)生了HBeAg 血清轉(zhuǎn)換。而在TDF 治療50 周(24～160 周)的中位觀察時間內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破。同樣，在臨床實踐中將TDF用于ETV 經(jīng)治的免疫患者進(jìn)行國際多中心、隨機、雙盲再治療研究，比較TDF 單藥及其FTC/TDF聯(lián)合治療上述患者的療效。研究共納入105功能不全患者亦未發(fā)生病毒學(xué)突破。
Sarrecchia報道了1 例合并骨髓增生不良的HBeAg 陽性患者在服用ETV (0.5 mg/d) 治療48周后未獲得病毒學(xué)應(yīng)答，換用TDF后獲得充分病毒學(xué)應(yīng)答。該患者治療前血清HBV DNA>8.04 lg IU/ml，HBV DNA多聚酶基因序列分析未發(fā)現(xiàn)ETV 相關(guān)耐藥變異。ETV治療第48 周末，血清HBV DNA 降至4.43lg IU/ml，序列分析未發(fā)現(xiàn)ETV 相關(guān)耐藥變異。ETV 治療第60 周末，血清HBV DNA 為4.31 lgIU/ml，加用TDF治療。在ETV 聯(lián)合TDF治療第8 周末，患者血清HBV DNA<12 IU/ml，獲得了充分病毒學(xué)應(yīng)答后停用TDF，續(xù)予ETV 治療。停用TDF 第8 周末，血清HBV DNA 升至2.36 lg IU/ml，但未發(fā)現(xiàn)ETV 相關(guān)耐藥變異，再次加用TDF。在ETV 聯(lián)合TDF治療第12 周末獲得充分病毒學(xué)應(yīng)答后停用ETV，保留TDF 繼續(xù)治療。經(jīng)過32周的連續(xù)觀察，患者均保持充分病毒學(xué)應(yīng)答。
綜上所述，對于核苷(酸)類藥物(LAM、ADV、ETV)經(jīng)治或無效的CHB患者，TDF 單藥或TDF 聯(lián)合FTC 均顯示較好的抗病毒治療效果，但對HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBsAg 陰轉(zhuǎn)率無明顯改善，而對于更換治療方案前即存在ADV相關(guān)耐藥者，特別是存在rtN236T 耐藥位點的突變患者，建議考慮TDF 與NAs 類抗病毒藥物聯(lián)合治療，可能取得更好的療效。
2 TDF 對核苷(酸)類藥物耐藥患者的療效
雖然有體外研究發(fā)現(xiàn)某些突變位點與TDF 的敏感性降低有關(guān)，但到目前為止仍無TDF病毒抵抗的臨床研究報告。Snow-Lampart在含有2 組患者長達(dá)144 周的TDF 三期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，無論是否曾經(jīng)接受過核苷(酸)類似物抗病毒藥物治療的CHB患者，都幾乎不存在TDF 耐藥現(xiàn)象。Heathcote對102 例HBeAg 陰性和78 例HBeAg 陽性的患者應(yīng)用TDF 治療發(fā)現(xiàn)，HBV DNA 可以下降到400 拷貝/毫升以下，且無1 例患者出現(xiàn)耐藥。美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kim一項研究表明，符合治療標(biāo)準(zhǔn)的CHB 且無肝硬化的患者，長期應(yīng)用TDF 治療與肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生風(fēng)險降低有關(guān)。
亞太地區(qū)TDF上市較晚，但也有一些數(shù)據(jù)表明TDF 的療效較好。韓國一項研究顯示，411 例次接受治療的CHB患者在TDF 治療3、6、9 和12 個月完全病毒學(xué)應(yīng)答(CVR)的累積概率分別為22.8%、53.1%、69.3%和85.0%。隨訪期間，有7.8%患者HBeAg 血清轉(zhuǎn)換和9.8%患者實現(xiàn)HBeAg 消失。Seto WK亦有研究顯示，接受TDF 治療的CHB患者3 年累積病毒抑制率高達(dá)為93.3%。
有研究者對目前已經(jīng)上市的NAs進(jìn)行薈萃分析。Gloria對包括TDF、ADV、LAM、ETV 等在內(nèi)的8 種治療方案進(jìn)行了Bayesian 薈萃分析，認(rèn)為對于HBeAg 陽性患者，ETV和TDF 都是目前有效的治療藥物，但是對于HBeAg 陰性患者，TDF比其他治療方案更有效。
關(guān)于TDF治療CHB 的體內(nèi)研究情況，亦有綜合報道：TDF對LAM 或ADV耐藥者均有效。有報告對2O例LAM 耐藥同時對ADV 應(yīng)答不顯著的患者在換用TDF 治療48 周后HBV DNA均有下降，其中有19例HBV DNA檢測不到。另有研究顯示6 例HBeAg 陽性的肝硬化患者(對ADV 和LAM均耐藥，其中3 例為代償期肝硬化，另外3 例為失代償期肝硬化) 進(jìn)行了LAM 聯(lián)合TDF 治療8 周后，其中6 例HBVDNA檢測不到，轉(zhuǎn)氨酶亦降至正常，其中2 例失代償期肝硬化患者Child 分級改善。與此同時，還發(fā)現(xiàn)LAM 聯(lián)合TDF治療患者出現(xiàn)耐藥性的概率很低。TDF 有較強的抑制HBV作用，對HBV 野毒株、LAM 或ADV誘導(dǎo)的耐藥株均有效。
基于ADV與TDF治療HBeAg 陽性/陰性慢性乙型肝炎的隨機、雙盲、多中心的芋期臨床試驗結(jié)果，歐盟委員會及美國FDA 分別于2008 年4 月和2008 年8 月批準(zhǔn)TDF在其所屬地區(qū)用于CHB 的抗病毒治療。此外，TDF在土耳其和新西蘭也已獲準(zhǔn)用于CHB 的治療。TDF有良好的安全性，但需要更長期的觀察數(shù)據(jù)。
綜上所述，TDF作為一種新型的無環(huán)NAs類抗病毒藥物，其強效低耐藥的特點已被學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)可，臨床研究已積累了大量的臨床資料，但對于中國CHB患者的治療時間尚短，部分研究提示TDF在歐美與亞裔人群存在療效差異。有關(guān)長期用藥的療效和安全性尚在進(jìn)一步研究，聯(lián)合用藥方案也需進(jìn)一步探討。
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