丙肝DAA藥物盤點之：索非布韋的應(yīng)用及安全性
丙型肝炎直接抗病毒藥物(DAA)
盡管干擾素聯(lián)合利巴韋林方案(PR方案)治愈了許多丙肝病毒感染者，但是仍有相當(dāng)一部分患者不能治愈，尤其是基因1型丙肝病毒感染者對干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的應(yīng)答較差;還有一部分患者無法耐受其副作用，尤其是失代償期肝硬化患者，往往存在干擾素或/和利巴韋林治療的禁忌證。近年來，科學(xué)家們通過解密丙肝病毒復(fù)制的生命周期，找到了一些小分子化合物，可以直接作用于丙肝病毒復(fù)制過程中的“非結(jié)構(gòu)蛋白”(英文縮寫：NS)，抑制丙肝病毒復(fù)制，達到清除丙肝病毒的目的，這些藥物稱為“直接抗病毒藥物(DAA)”。
目前的直接抗病毒藥主要分為三類：
①NS3/4A蛋白酶抑制劑
②NS5B聚合酶抑制劑
③NS5A抑制劑。
在美國、歐盟和部分亞太國家或地區(qū)獲批或曾經(jīng)獲批上市的丙型肝炎直接抗病毒藥物及其“雞尾酒”復(fù)方制劑見表1和表2。部分直接抗病毒藥物在我國尚處于臨床試驗階段，不久將獲批應(yīng)用于臨床。
如何使用索菲布韋治療丙型肝炎?
索菲布韋(Sofosbuvir,SOF)是第1個核苷類聚合酶抑制劑，2013年先在美國上市。索菲布韋吸收后在肝臟內(nèi)先代謝成三磷酸尿嘧啶類似物(尿苷三磷酸類似物)，三磷酸尿嘧啶類似物可以摻入到HCV RNA鏈中，與丙肝病毒復(fù)制所需的NS5B聚合酶發(fā)生競爭性結(jié)合，終止病毒RNA肽鏈的延伸。
索菲布韋為“泛基因型”抗丙肝病毒藥，不但對基因1型丙肝病毒有抑制作用，對其他基因型的丙肝病毒感染也有效。它還可以不與干擾素聯(lián)合應(yīng)用，開創(chuàng)了無干擾素治療丙型肝炎的先河。另外，索菲布韋與蛋白酶抑制劑不同，病毒對它不容易產(chǎn)生耐藥性;即使產(chǎn)生了耐藥性，停藥后耐藥病毒很快消失，可以更換另一種藥物聯(lián)合，再次用索菲布韋對以前治療失敗的患者進行再治療，因此稱為“耐藥屏障較高”的藥物。
對于基因2型丙肝病毒感染者，索菲布韋+利巴韋林治療12周的“持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答”率可達到93%～98%;對于基因3型丙肝病毒感染者索菲布韋+利巴韋林的療效低于基因2型丙肝病毒感染者，療程延長至24周后“持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答”率可以達到92%～96%;對于初治的基因1、4、5或6型丙肝病毒感染者索菲布韋+聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)聯(lián)合利巴韋林的“持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答”率可以達到90%以上。但是，對于基因1型丙肝病毒感染者，索菲布韋聯(lián)合利巴韋林方案，即使療程延長到24周，其療效也低于索菲布韋+Peg-IFNa聯(lián)合利巴韋林的三聯(lián)治療方案。
近年來，隨著更多的直接抗病毒藥上市，索菲布韋已經(jīng)逐漸擺脫與副作用較多的干擾素或/和利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用，與新一代治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物聯(lián)合，療效更好且更安全。例如：索菲布韋可以與西米普韋聯(lián)合，治療基因1型和4型的丙肝病毒感染;也可以與雷迪帕韋聯(lián)合，治療除基因2型和3型以外的其他基因型的丙肝病毒感染;還可以與達拉他韋聯(lián)合，治療所有基因型的丙肝病毒感染。這些新的治療方案使丙肝病毒感染者得到更安全有效的治療。但是，肝硬化患者的“持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答”率低于非肝硬化患者，因此肝硬化患者的療程需要延長或與利巴韋林聯(lián)合治療。
不同基因型的丙肝病毒感染者治療方案和療程略有不同。2015年歐洲丙肝指南推薦的含有索菲布韋治療方案見表3。
索菲布韋的安全性及注意事項?
索菲布韋(SOF)屬于核苷類聚合酶抑制劑，但它不抑制人類DNA和RNA聚合酶，也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑，不良反應(yīng)少見，少數(shù)患者有輕度疲勞和頭痛。在動物試驗中，索菲布韋沒有遺傳毒性和生殖毒性，屬于妊娠期安全程度B級藥物。因此，索菲布韋不良反應(yīng)發(fā)生率低，適用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝細(xì)胞癌和準(zhǔn)備肝移植的患者。
索菲布韋單藥治療12周的臨床試驗中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，索菲布韋聯(lián)合干擾素和利巴韋林治療期間的不良反應(yīng)一般都是由Peg-IFN或/和利巴韋林所致。即使索菲布韋與Peg-IFN或/和利巴韋林聯(lián)合治療，由于大大縮短了療程，患者的治療依從性也明顯優(yōu)于Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林方案，因不良反應(yīng)而中斷治療的患者明顯減少。
索菲布韋的推薦劑量為400 mg，每日1次口服。它的吸收率和生物利用度不受食物影響，因此不必像蛋白酶抑制劑那樣要求在進餐前后服用。但與高脂飲食同時服用可減慢藥物的吸收，因此好空腹服藥。
索菲布韋主要通過腎臟排泄，治療期間應(yīng)注意監(jiān)測腎功能。少數(shù)藥物與索菲布韋有相互作用，如：
◆ 抗癲癇藥(如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平)、
◆ 抗結(jié)核藥(如利福布丁、利福平、利福噴丁)、
◆ 抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制劑(如替拉那韋、利托那韋)
上述藥物與索菲布韋合用，可降低索菲布韋的血藥濃度，影響其抗病毒療效。2015年3月，美國FDA收到9例服用胺碘酮治療的患者在使用含有索菲布韋方案的藥物治療丙型肝炎后發(fā)生嚴(yán)重的心動過緩，其中1例心臟停搏死亡，3例需要安裝起搏器治療。因此，美國FDA發(fā)出警告，索菲布韋與胺碘酮可能有相互作用，導(dǎo)致索菲布韋的血藥濃度增加，引起心臟毒性。建議索菲布韋與胺碘酮不要同時服用。
