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[APASL 2017]慢乙肝新藥研究：AL-3778可降低HBV DNA和RNA

[APASL2017]——目前抗乙肝病毒治療主要還是基于兩大類藥物：干擾素和核苷(酸)類似物，還沒有可預見的新的藥物在近年上市，但我們仍看到，現(xiàn)在的研究非常深入，比如針對HBV核衣殼的靶點治療研究，是近幾年國際的熱點。許多國內外的研究處于臨床前或早期研究，但從當前數據看確實非常具有前景。

本次APASL會議上報告了一項1b期研究，提供了AL-3778[一種口服HBV衣殼組裝調節(jié)劑(CAM)]單藥或聯(lián)合聚乙二醇干擾素α(Peg-IFNα)用于初治HBeAg陽性慢乙肝患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和抗病毒活性的研究數據。

該項研究納入了HBV DNA>20,000 IU/mL、ALT升高、不伴肝硬化的HBeAg陽性慢乙肝患者，治療28天，隨訪28天。前四個隊列中，患者被隨機分配至，每日一次(QD)AL-3778 100 mg和200 mg(活性藥物組：安慰劑組=5：1)、每日兩次(BD)400 mg和600 mg(活性藥物組：安慰劑組=4：1)治療組以及匹配的安慰劑治療組。高單一治療劑量組的患者隨機接受每日兩次(BD)1000mg AL-3778 或安慰劑治療(活性藥物組：安慰劑組=7:2)。隨后，患者被隨機分配至Peg-IFNα(180μg ，皮下注射，每周一次，共四次)聯(lián)合AL-3778(600 mg，BD)治療組或Peg-IFNα聯(lián)合安慰劑治療。各隊列第一次給藥后的第3, 7, 14, 21 和 29天測量C0h進行藥代動力學取樣。血清HBV DNA定量使用TaqmanTM HBV Test v2.0 (Roche)檢測。HBV RNA 定量檢測使用QuantigeneTM 雜交測定形式(Affymetrix)進行檢測。

該項研究共納入了73例HBeAg陽性慢乙肝患者，主要為亞洲人群，基因型主要為基因B和C型，平均HBV DNA載量為7.23- 8.39 log10IU/mL。

研究結果

AL-3778耐受性良好，沒有患者因耐受性問題停止治療;

100 mg劑量治療組有1名患者出現(xiàn)AL-3778相關的手掌、足底感覺遲鈍不良反應事件(SAE);

BD 組 AL-3778的谷濃度為蛋白結合調節(jié)90%有效濃度(EC90)的2～4倍以上，而QD組(每日一次組)則低于該臨界值;

HBV DNA 和 HBV RNA 呈劑量依賴性降低。但相較于基線，第28天的HBV血清學參數(乙肝五項)無顯著差異;

AL-3778 600 mg(BD)聯(lián)合PegIFN 組的HBV DNA 降幅大，為1.97 log10IU/mL，AL-3778 單藥組和 PegIFN 單藥組的降幅分別為1.72 log10IU/mL和1.06 log10IU/mL。

治療28天后，相較于基線，各組平均 HBV RNA變化分別為：安慰劑組=0.00;PegIFN組=-0.73，600mg BD AL-3778組=-0.82 ，600mg BD AL-3778/PegIFN 聯(lián)合組= -1.5。從短期治療時間預期來，HBsAg水平的變化是可以忽略不計。

研究人員總結稱，AL-3778 在慢乙肝患者中的耐受性良好，不良事件主要為1級和2級，且為一過性，沒有發(fā)生威脅生命的嚴重不良事件。用藥后觀察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈現(xiàn)劑量相關性降低，在聯(lián)合干擾素組觀察到額外的抗病毒效用證據。血清 HBV RNA 的減少與AL-3778 新型作用機制相一致，即干擾有效的HBV RNA衣殼化組裝這一過程。