2017年EASL臨床實(shí)踐指南： 乙型肝炎病毒感染的管理（精粹） 上篇
HBV感染仍然是全球一個(gè)發(fā)病率和病死率均較高的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）新近發(fā)布了《2017 EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》（簡(jiǎn)記為2017 CPG-HBV），參考“推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（GRADE）”系統(tǒng)對(duì)證據(jù)的質(zhì)量和推薦意見(jiàn)的強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估，更新了關(guān)于HBV感染優(yōu)化管理的推薦意見(jiàn)共78條。2017 CPG-HBV并未全面闡述包括疫苗接種在內(nèi)的有關(guān)HBV感染預(yù)防的問(wèn)題，這些信息可參考2012 CPG-HBV。雖然關(guān)于慢性HBV感染發(fā)病機(jī)制和治療的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)展，但仍存在尚不清楚的方面，因此臨床醫(yī)師、病人和公共衛(wèi)生管理部門必須繼續(xù)根據(jù)新出現(xiàn)的證據(jù)做出管理選擇。
1．治療目標(biāo)
慢性HBV感染治療的主要目標(biāo)是通過(guò)防止疾病進(jìn)展和其后HCC的發(fā)生，從而改善生存率和生活質(zhì)量?？共《局委煹钠渌繕?biāo)包括：阻斷母嬰傳播，防治乙型肝炎再激活，以及防治HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)。
達(dá)成上述目標(biāo)的可能性有賴在自然感染的過(guò)程中把握治療時(shí)機(jī)，以及開始治療時(shí)疾病所處的階段和病人的年齡。對(duì)于已發(fā)生進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化的病人，肝纖維化和肝硬化的消退也可作為進(jìn)一步的治療目標(biāo)，盡管其對(duì)臨床結(jié)局的影響尚未充分闡明。
對(duì)于HBV誘導(dǎo)的HCC，核苷（酸）類似物（NAs）治療的要目標(biāo)是抑制HBV復(fù)制，促使HBV誘導(dǎo)的肝病保持穩(wěn)定，防止疾病進(jìn)展；其次是減少具有潛在治愈可能的HCC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。急性乙型肝炎的治療目標(biāo)主要是防止發(fā)展為急性或亞急性肝衰竭，同時(shí)減少感染慢性化的風(fēng)險(xiǎn)。
2．治療終點(diǎn)
1. 誘導(dǎo)HBV DNA水平的長(zhǎng)期抑制，是目前所有治療策略的主要治療終點(diǎn)（1/Ⅰ）。
2. 對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎（CHB）病人，誘導(dǎo)HBeAg清除，伴或不伴抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是有價(jià)值的治療終點(diǎn)，因?yàn)檫@通常表示獲得了對(duì)慢性HBV感染的部分免疫控制（1/Ⅱ-1）。
3. 生化學(xué)應(yīng)答（定義為血清ALT水平恢復(fù)正常）應(yīng)考慮為附加的治療終點(diǎn)，大多數(shù)HBV復(fù)制被長(zhǎng)期抑制的病人均可達(dá)到該終點(diǎn)（1/Ⅱ-1）。
4. HBsAg清除，伴或不伴抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是理想的治療終點(diǎn)，因?yàn)檫@表示對(duì)HBV復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)的深度抑制（1/Ⅱ-1）。
血清HBV DNA水平是與慢性HBV感染肝病進(jìn)展和長(zhǎng)期結(jié)局相關(guān)的強(qiáng)單一預(yù)測(cè)性指標(biāo)。在絕大多數(shù)病人，抗病毒治療可有效抑制病毒復(fù)制，減輕慢性HBV感染誘導(dǎo)的肝臟壞死性炎癥和纖維化，從而降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，血清HBV DNA水平是否得到充分抑制是評(píng)估當(dāng)前各種治療策略治療終點(diǎn)的基礎(chǔ)性指標(biāo)。
抗病毒治療誘導(dǎo)的HBeAg清除和HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換提示病人對(duì)慢性HBV感染獲得了部分免疫控制，轉(zhuǎn)為低復(fù)制狀態(tài)。這種狀態(tài)是否持久只有在治療終止后才能得到證明。但即使經(jīng)過(guò)了NA鞏固治療，在治療停止后仍可能發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBeAg陰性CHB。因此，HBeAg清除和HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換并非可靠的治療終點(diǎn)；在出現(xiàn)HBeAg應(yīng)答后，仍應(yīng)繼續(xù)堅(jiān)持治療，直至獲得HBsAg清除。
HBV DNA降至檢測(cè)不出通常會(huì)導(dǎo)致ALT復(fù)常。但在病毒復(fù)制得到完全抑制的一部分病人，仍可能有持續(xù)性ALT升高，這可降低肝纖維化的消退機(jī)會(huì)，成為肝組織學(xué)病變進(jìn)展的一個(gè)原因。這種現(xiàn)象可能的解釋是同時(shí)存在酒精性或非酒精性脂肪性肝病等其他病因引起的肝損傷。相反，瞬時(shí)性ALT升高可能提示某種水平的免疫重建，與良好的臨床結(jié)局相關(guān)。
HBsAg清除被認(rèn)為是好的治療終點(diǎn)，稱為“功能性治愈”。但在當(dāng)前的治療策略下，僅有極少數(shù)病人能達(dá)到這一終點(diǎn)。自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換伴肝臟炎癥再活動(dòng)的情況較少見(jiàn)，可見(jiàn)于免疫功能顯著受損的病人。HBsAg清除的主要優(yōu)勢(shì)在于提示可安全終止抗病毒治療。但持續(xù)存在的cccDNA和整合HBV DNA導(dǎo)致慢性HBV感染難以完全根除，因此尚不清楚在單純抑制HBV DNA復(fù)制并對(duì)慢性HBV感染的長(zhǎng)期并發(fā)癥有所預(yù)防后，HBsAg的清除能否進(jìn)一步增加這種預(yù)防效果。即使發(fā)生HBsAg自發(fā)性轉(zhuǎn)換，仍可能發(fā)生HCC（年發(fā)生率約為0.55%）；但如果是在年齡較輕和/或缺乏明顯肝纖維化的時(shí)候發(fā)生HBsAg清除，則這種風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。
3．治療適應(yīng)證
1. HBeAg陽(yáng)性或陰性CHB定義為HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝臟至少存在中度壞死性炎癥或纖維化。所有這類病人均應(yīng)接受治療（1/Ⅰ）。
2. 代償期或失代償期肝硬化病人，只要檢測(cè)出任何水平的HBV DNA，不論ALT水平如何，均需給予治療（1/Ⅰ）。
3. HBV DNA＞20 000 IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，不論纖維化程度如何，均應(yīng)開始治療（1/Ⅱ-2）。
4. HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染定義為ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA高水平。這類病人如果年齡超過(guò)30歲，則不論肝組織學(xué)損害嚴(yán)重度如何，可以給予治療（2/Ⅲ）。
5. HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性HBV感染，有肝細(xì)胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的病人，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，可以給予治療（2/Ⅲ）。
HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性CHB病人的治療適應(yīng)證總體上是相似的（圖2），主要聯(lián)合考慮三大因素：血清HBV DNA水平、ALT水平和肝病嚴(yán)重程度。
無(wú)肝硬化的病人，當(dāng)血清HBV DNA水平超過(guò)2 000 IU/ml、血清ALT超過(guò)傳統(tǒng)ULN（約40 IU/ml）及肝活檢顯示至少存在中度壞死性炎癥和/或中等度肝纖維化，應(yīng)考慮治療。血清HBV DNA＞20 000 IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，無(wú)需肝活檢即可開始抗病毒治療。肝活檢可提供更多的有用信息，但通常不能改變治療決定。對(duì)于未行肝活檢的病人，應(yīng)用非侵入性肝纖維化評(píng)估方法（尤其是來(lái)自前瞻性監(jiān)測(cè)研究的方法）有助于證實(shí)或排除肝硬化。
對(duì)于血清HBV DNA＞2 000 IU/ml且存在至少中度肝纖維化的病人，即使ALT水平正常，也可開始治療。對(duì)于不能或不愿進(jìn)行肝活檢的病人，可應(yīng)用非侵入性肝纖維指標(biāo)幫助進(jìn)行治療決策。
2015年EASL和拉丁美洲肝病學(xué)會(huì)（ALEH）聯(lián)合制定的《無(wú)創(chuàng)檢查評(píng)估肝臟疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后臨床指南》指出，對(duì)于慢性HBV感染者，若ALT正常但采用可靠的TEG方法顯示肝臟硬度＞9 kPa，或ALT升高但低于5×ULN且肝臟硬度＞12 kPa，可以認(rèn)為存在嚴(yán)重的肝纖維化或肝硬化。
治療適應(yīng)證還需考慮年齡、健康狀況、HBV傳播的風(fēng)險(xiǎn)、HCC或肝硬化家族史以及肝外表現(xiàn)等。
4．對(duì)未治療病人的監(jiān)測(cè)
1. 對(duì)于年齡小于30歲且不滿足上述任何治療適應(yīng)證的HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者，應(yīng)至少每3-6個(gè)月隨訪一次（1/Ⅱ-2）。
2. 對(duì)于血清HBV DNA＜2000 IU/ml且不滿足上述任何治療適應(yīng)證的HBeAg陰性慢性HBV感染者，應(yīng)當(dāng)每6-12個(gè)月隨訪一次（1/Ⅱ-2）。
3. 對(duì)于血清HBV DNA≥2000 IU/ml且不滿足上述任何治療適應(yīng)證的HBeAg陰性慢性HBV感染者，第一年應(yīng)當(dāng)每3個(gè)月隨訪一次，此后每6個(gè)月隨訪一次（1/Ⅲ）。
不需要抗病毒治療的病人應(yīng)定期檢測(cè)血清ALT和HBV DNA水平，并進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性肝纖維化程度評(píng)估（圖2）。對(duì)未治療的HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染者，至少每3個(gè)月評(píng)估ALT水平，每6-12個(gè)月評(píng)估HBV DNA水平，每12個(gè)月評(píng)估肝纖維化程度。
HBeAg陰性慢性HBV感染者若HBV DNA＜2 000 IU/ml，應(yīng)當(dāng)每6-12個(gè)月檢測(cè)ALT，并定期檢測(cè)HBV DNA和評(píng)估肝纖維化（或許每2-3年一次）。HBsAg定量有助于幫助決定這些病人的隨訪頻率。若HBsAg＜1 000 IU/ml，可每12個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT，每3年評(píng)估HBV DNA和肝臟纖維化。若HBsAg≥1 000 IU/ml，可每6個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT，每2年評(píng)估HBV DNA和肝臟纖維化。
HBeAg陰性慢性HBV感染者若HBV DNA≥2 000 IU/ml，應(yīng)當(dāng)在第1年至少每3個(gè)月、以后每6個(gè)月檢測(cè)ALT；同時(shí)每年檢測(cè)HBV DNA和無(wú)創(chuàng)性評(píng)估肝纖維化程度，至少持續(xù)3年。若在隨訪的頭3年內(nèi)不滿足治療適應(yīng)證，則以后可與處于本期的其他所有病人一樣進(jìn)行隨訪。
5．治療策略
對(duì)CHB病人可采用NAs或IFNα（當(dāng)前主要是PegIFNα）治療（表2）。歐洲批準(zhǔn)的NAs包括LAM、ADV、ETV、TBV、TDF和TAF，這些藥物又可分為低耐藥屏障（LAM、ADV、TBV）和高耐藥屏障（ETV、TDF、TAF）兩類（圖3）。
ETV、TDF和TAF的主要優(yōu)勢(shì)是具有可預(yù)測(cè)的高效長(zhǎng)期抗病毒效果，在絕大多數(shù)依從性良好的病人HBV DNA可降至檢測(cè)不出。這些藥物可安全用于任何感染HBV的病人，在失代償期肝病、肝移植、肝外病變、急性乙型肝炎或嚴(yán)重慢性HBV感染加劇等亞組病人則屬于的抗病毒選擇。NAs也是預(yù)防免疫抑制病人HBV再激活的選擇。此外，對(duì)于達(dá)不到典型治療標(biāo)準(zhǔn)的高病毒血癥但需要預(yù)防HBV傳播時(shí)，NAs也是可被選用的手段。
PegIFNα有可能在有限療程內(nèi)誘導(dǎo)對(duì)HBV的長(zhǎng)期免疫控制。主要缺點(diǎn)是個(gè)體應(yīng)答差異較大，安全性堪憂，使得許多病人不能或不愿接受PegIFNα治療（表2）。為此，需要綜合考慮疾病活動(dòng)度、疾病階段、HBV基因型、HBV DNA水平、HBsAg水平以及HBeAg狀態(tài)等選擇病例和預(yù)測(cè)個(gè)體應(yīng)答。早期治療中的預(yù)測(cè)因子也有助于優(yōu)化個(gè)體治療策略，預(yù)測(cè)很難獲得長(zhǎng)期治療應(yīng)答的個(gè)體可及早停藥。
聯(lián)用NA和PegIFNα的理論優(yōu)勢(shì)在于兼得NA的強(qiáng)效抗病毒作用和IFNα的免疫調(diào)節(jié)作用，但在臨床實(shí)踐中這種優(yōu)勢(shì)尚缺乏證據(jù)，并且也存在如何選擇病例、把握治療時(shí)機(jī)和確定療程等問(wèn)題。
6治療應(yīng)答的定義
A. 病毒學(xué)應(yīng)答
根據(jù)治療方案和評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的不同，病毒學(xué)應(yīng)答的定義也有所不同。
（1）NA治療
?病毒學(xué)應(yīng)答（VR）：應(yīng)用檢測(cè)下限在10 IU/ml的敏感PCR法檢測(cè)不到HBV DNA。
?原發(fā)性無(wú)應(yīng)答（PNR）：NA治療3個(gè)月后血清HBV DNA下降幅度低于1×log10 IU/ml。
?部分病毒學(xué)應(yīng)答（PVR）：依從性良好的病人應(yīng)用NA治療至少12個(gè)月后，HBV DNA下降幅度超過(guò)1×log10 IU/ml，但仍能檢測(cè)到HBV DNA。
?病毒學(xué)突破（VBT）：在NA治療期間，確證HBV DNA水平較低值升高超過(guò)1×log10 IU/ml?？赡艹霈F(xiàn)在生化學(xué)突破（ALT升高）之前。
?HBV對(duì)NAs耐藥的特征：出現(xiàn)氨基酸替代性選擇性HBV變異株，導(dǎo)致對(duì)所用NAs敏感性下降。
?持久的治療后病毒學(xué)應(yīng)答：停止NA治療的病人，在治療結(jié)束后至少12個(gè)月血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。
（2）PegIFNα治療
?VR：血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。通常在治療6個(gè)月和治療結(jié)束時(shí)評(píng)估。
?SOTVR：治療結(jié)束后至少12個(gè)月血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。
B. 血清學(xué)應(yīng)答
?HBeAg血清學(xué)應(yīng)答：出現(xiàn)HBeAg清除和HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換。僅適用于HBeAg陽(yáng)性的病人。
?HBsAg血清學(xué)應(yīng)答：出現(xiàn)HBsAg清除和HBsAg/抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換。適用于所有HBV感染的病人。
C. 生化學(xué)應(yīng)答
生化學(xué)應(yīng)答是指ALT水平恢復(fù)正常（基于傳統(tǒng)的ULN，約40 IU/ml））。由于ALT活性隨時(shí)間而波動(dòng)，因此治療結(jié)束后應(yīng)當(dāng)至少隨訪1年且至少每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，以確認(rèn)獲得持久的治療后生化學(xué)應(yīng)答（SOTBR）。SOTBR的發(fā)生率有時(shí)很難評(píng)估，因?yàn)樵谥委熃Y(jié)束后第1年內(nèi)，某些CHB病人在持久生化學(xué)緩解前可有瞬時(shí)性ALT升高。對(duì)這些病人，應(yīng)在ALT升高后另外密切隨訪ALT水平至少2年，以確認(rèn)獲得SOTBR。
D. 組織學(xué)應(yīng)答
組織學(xué)應(yīng)答定義為與治療前的肝組織學(xué)病變相比，肝組織壞死性炎癥活動(dòng)度下降，即肝組織學(xué)活動(dòng)度指數(shù)（HAI）或Ishak評(píng)分改善≥2分。
