述評|直接抗病毒藥物時代HBV/HCV重疊感染的治療
進入DAA抗HCV治療的時代后，陸續(xù)觀察到HBV再激活的發(fā)生，相比IFN治療時期，HBV再激活發(fā)生得更早、更嚴重，甚至有HBV再激活相關的死亡病例及肝移植病例的報道。因此，全世界各大肝病學會都高度重視DAA時代HBV再激活的發(fā)生，此類藥物的說明書也新增了黑框藥物用藥安全警示，警示患者在接受DAA抗HCV治療前，必須篩查HBV感染標志物，并在開始DAA抗HCV治療前、治療中及治療后，密切檢測HBV再激活的發(fā)生，并且在必要時，及時開始啟動抗HBV治療。
全世界目前有1.6億HBV慢性感染者和1.3～1.7億HCV慢性感染者，其中我國的HBV和HCV感染率分別約為10%和2.2%，是HBV和HCV慢性感染的高流行地區(qū)。由于HBV和HCV具有相同的傳播途徑，同二者單一感染相比，HBV/HCV重疊感染與更為嚴重的肝病以及更高肝癌發(fā)生率相關。
自2011年第一代直接抗HCV口服藥物問世以來，抗HCV治療逐漸從IFN為基礎的方案轉向全口服藥物治療。同時，也正是因為全口服藥物高效和迅速的抗病毒作用，在直接抗病毒藥物（DAA）時代，HBV/HCV重疊慢性感染者這一特殊人群的治療安全性和注意事項需要重新評估。目前已報道的HBV/HCV重疊感染率為0.7%～16%，因地域、受試人群、研究設計以及對于HBV/HCV重疊感染的定義不同而異。中國慢性丙型肝炎（CHC）患者中HBV合并感染率為8.4%。同時，因為隱匿性HBV感染（HBsAg陰性，HBV DNA陽性）的存在，依據(jù)目前的研究報道，CHC合并OBI感染的幾率為11.9%～44.4%。
在DAA時代，HBV/HCV重疊感染者在接受抗HCV的過程中，要謹防HBV再激活的發(fā)生，重點有3個環(huán)節(jié)：DAA抗HCV治療前的篩查、 DAA治療后及停藥后的隨訪、及時評估是否啟動抗HBV治療。亞太、美國和歐洲的指南，以及FDA達成共識，即在丙型肝炎患者接受DAA治療前，需篩查HBV 感染標志物，但是否將HBV DNA列入基線篩查項目，仍存在爭議。
筆者團隊的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，一部分CHC患者的基線HBV DNA為檢測限以下或者低水平復制，在接受DAA抗HCV的過程中仍然出現(xiàn)了HBV再激活相關的肝炎活動；提示合并顯性或隱性HBV感染的丙型肝炎患者基線HBV DNA與DAA抗HCV治療過程中是否發(fā)生HBV再激活不相關。因此，是否全面篩查擬接受DAA治療的CHC患者的基線HBV DNA還值得商榷。尤其是在HBV感染高發(fā)地區(qū)，我國約有1～3千萬的CHC患者，其中4%~8%為HBsAg陽性，80%為抗-HBc陽性，全面篩查的費用亦是需要考慮的因素之一。
目前，所有已報道的現(xiàn)癥HBV感染均為HBeAg陰性，且絕大多數(shù)基線HBV DNA為檢測限以下或低水平復制，若HBV DNA＞2000 IU/ml，即啟動抗HBV指征，可以避免一部分HBV再激活的發(fā)生。依據(jù)FDA匯總的HBV再激活的29個病例中，16例基線HBV DNA為檢測限以下，44%(7/16)在DAA抗HCV后才啟動了延遲的抗HBV治療，其中1例死亡。為了規(guī)避這種情況下HBV再激活的發(fā)生，是否可參照接受化療的腫瘤合并HBV的患者，提前抗HBV治療是否優(yōu)于延遲抗HBV治療，仍需要設計良好的、大型的、隨機對照的前瞻性研究。
2017年歐洲肝病學會發(fā)布的新的CHB診療指南指出，接受直接抗HCV口服藥物治療的HBV/HCV雙重感染的患者存在HBV再激活的風險，若患者在基線時已經符合開始進行抗HBV治療的標準，強烈建議在開始DAA抗HCV治療的同時接受抗HBV治療；反之，患者仍需考慮同時接受預防性的抗HBV治療直至停藥后12周；對于接受DAA抗HCV治療的HBsAg陰性、抗-HBc陽性的乙型肝炎患者，強烈建議需密切監(jiān)測HBV再激活的發(fā)生。
目前世界三大肝病學會制定的病毒性肝炎指南對于HBV/HCV重疊感染者的篩查、隨訪和治療意見詳見下表。
2015年亞太肝病學會的乙型肝炎診療更新指南指出，HBV/HCV重疊感染的患者在開始抗病毒治療前需評估每一位患者體內是哪一種病毒占優(yōu)勢，從而制訂治療策略；HBV/HCV重疊感染并且HCV RNA陽性患者的治療策略，可以選擇與HCV 單一感染的治療策略一致。
2015年歐洲肝病學會丙型肝炎指南和2016年亞太肝病學會丙型肝炎指南指出，HBV/HCV重疊感染者開始抗病毒治療的標準，與單一HBV或HCV感染的抗病毒標準相同；在接受抗HCV治療之前、治療期間以及治療之后，任何時候觀察到HBV DNA 的升高，則必須同時啟動抗HBV治療。
美國在線丙型肝炎指南明確指出，所有接受DAA治療的患者在治療前都必須評估HBsAg、抗-HBs和抗-HBc，并且對于HBsAg陽性的患者，在開始DAA治療前必須檢測HBV DNA水平，在DAA治療前或治療過程中，若達到抗HBV 治療標準時，應同時啟動抗HBV治療；若患者HBV DNA處于低水平或檢測限以下，隨訪檢測HBV再激活的時間間隔為4周；對于單一抗-HBc陽性（或合并抗-HBs陽性）丙型肝炎患者在接受DAA治療的過程中如何監(jiān)測，目前尚沒有明確的循證醫(yī)學依據(jù)。但是，在DAA抗HCV治療過程中及治療后，出現(xiàn)肝功能異常，應警惕HBV再激活的發(fā)生。
摘自：臨床肝膽病雜志第33卷第6期
