恩替卡韋治療時意外懷孕怎么辦
有一位乙肝準媽媽來信咨詢，孕早期服用過恩替卡韋對胎兒有沒有影響？這個孩子能不能要？她在服用恩替卡韋治療慢性乙型肝炎期間意外懷孕，末次月經(jīng)過后的第5周發(fā)現(xiàn)懷孕，立即采取停藥措施，但是導致肝病復發(fā)，后換用替諾福韋治療?，F(xiàn)在已懷孕8個多月，盡管孕期各項檢查沒有顯示胎兒異常，但是這位準媽媽天天生活在不安中。
許多準媽媽在懷孕期間特別擔心藥物對胎兒會有影響，但實際上可以導致胎兒出生缺陷的藥物只占少數(shù)(約2%～3%)，大部分藥物對胎兒沒有明顯影響，而且服藥對胎兒的影響與胎兒在子宮內(nèi)暴露藥物的時間相關[1,2]。
妊娠期間服用恩替卡韋對胎兒有沒有影響？
在2015年以前，美國食品和藥品管理局(FDA)對上市的藥物都要進行妊娠期安全程度的分級。根據(jù)藥物在妊娠期間的安全程度把藥物分為5級：A級——動物實驗和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對胎兒有損害；B級——動物實驗證實對胚胎沒有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料；C級——僅在動物實驗證實對胚胎有致畸或殺胚胎作用，但人類缺乏研究資料證實；D級——臨床有資料證實對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再用；X級——證實對胎兒有危害，妊娠期禁用。只有0.7%的藥物被歸為A級，一些動物試驗中無妊娠和胚胎毒性的新藥被歸為B級，而大多數(shù)藥物都被歸為C級[3]。但是，美國FDA也同時指出：醫(yī)生、孕產(chǎn)婦及其家屬往往過高地估計藥物在妊娠期間對胎兒的危害性[4]。動物試驗的結果不等于人類就具有相同的結果，而且動物試驗應用的藥物劑量往往是藥物上市后推薦藥物劑量的幾十倍甚至上百倍。因此，妊娠C級藥物并不意味著不能在妊娠婦女中使用，如果這種藥物對妊娠婦女的益處大于風險則可以使用。例如：治療流感的奧司他韋被美國FDA歸為妊娠期安全程度C級的藥物，但在治療妊娠期流感時，又成為美國FDA推薦的妊娠期可以使用的藥物[4]。
近年來，對藥物妊娠期安全程度的分級已經(jīng)出現(xiàn)越來越多的爭議，認為把藥物歸類為妊娠安全B級或C級有可能不準確，且會對醫(yī)生和病人產(chǎn)生誤導[3]。因此，2015年6月以后美國FDA不再對新上市的藥物進行妊娠期安全程度分級，只是把動物或人類妊娠用藥試驗的結果或數(shù)據(jù)寫在藥品說明書中供醫(yī)生參考[3]。
恩替卡韋在上市時被美國FDA歸為妊娠期安全程度C級的藥物，不建議在妊娠期使用。實際上，這些藥物在動物試驗時都使用了超過人類應用大劑量的幾十倍，在正常劑量下可能影響甚微。檢索該藥上市以來的文獻，沒有搜到恩替卡韋對妊娠及胎兒有影響的文獻，卻有應用恩替卡韋治療妊娠期慢性乙型肝炎的成功報道[5]?？鼓孓D錄病毒藥物妊娠用藥登記處2017年1月31日發(fā)布總結報告，在已經(jīng)收集到的58例妊娠12周內(nèi)服用恩替卡韋的報告中，2例(3.4%)新生兒異常[6]。從目前的資料來看，尚無恩替卡韋對胎兒有影響的臨床證據(jù)。
妊娠母親的服藥時間與藥物對胎兒的影響有何關系？
可能對胎兒產(chǎn)生影響的藥物是否會造成胎兒異常，還要看用藥的時間(表1)。從這位乙肝準媽媽的用藥時間來看，她的胎兒在子宮內(nèi)暴露恩替卡韋的時間應該在受精后的3周以內(nèi)，即使藥物對胎兒有影響，由于她停藥及時，應該屬于“全或無”的影響——要么胎兒死亡，要么沒有影響。因此，即使恩替卡韋對胎兒有影響，只要在發(fā)現(xiàn)妊娠后及時停藥就沒有關系；況且她現(xiàn)在已經(jīng)懷孕8個月，說明恩替卡韋對她的胎兒無影響。
服用恩替卡韋期間意外懷孕怎么辦？
我國2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中建議：若應用恩替卡韋或阿德福韋酯期間意外懷孕，“在充分溝通、權衡利弊的情況下，需換用替諾福韋酯或替比夫定繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠?！敝改系慕ㄗh中并沒有提出服用恩替卡韋期間意外懷孕時一定要中止妊娠。權衡利弊就是要孕婦及其家屬全面考慮，不僅要考慮藥物對胎兒的影響，還要考慮中止妊娠對將來懷孕可能造成的影響。流產(chǎn)會造成生育延遲，而年齡越大生育能力越低，胎兒異常的風險也越高。另外，流產(chǎn)手術和流產(chǎn)藥物對身體健康也有一定的影響，尤其是乙肝病毒感染的女性，常常在流產(chǎn)后發(fā)生肝功能異常，這對以后生育的影響更大。在國外，只要藥物對胎兒的影響不能確定，很少有醫(yī)生建議孕婦人工流產(chǎn)，一般的建議是停止可能不安全的藥物，繼續(xù)妊娠，嚴密監(jiān)測。
本例的乙肝準媽媽在服用恩替卡韋治療期間意外懷孕，沒有按照指南的建議換用替諾福韋，而是選擇了停藥，結果造成肝病復發(fā)，幸好治療及時沒有造成嚴重后果。這件事情提醒其他乙肝準媽媽，如果在服用恩替卡韋或阿德福韋治療期間意外懷孕，不要盲目停藥，而應換用其他可以在妊娠期間服用的藥物治療。
參考文獻：
[1] Rubin P. Fortnightly review: drug treatment during pregnancy. BMJ. 1998. 317(7171): 1503-6.
[2] Gunatilake R, Patil AS. Merck manual consumer version: Drug use during pregnancy. Merck manual consumer version.
[3] Wilmer E, Chai S, Kroumpouzos G. Drug safety: Pregnancy rating classifications and controversies. Clin Dermatol. 2016. 34(3): 401-9.
[4] FDA. Treatment of Influenza During Pregnancy. https://www.fda.gov/.
[5] Kakogawa J, Sakurabashi A, Sadatsuki M, Gomibuchi H, Minoura S. Chronic hepatitis B infection in pregnancy illustrated by a case of successful treatment with entecavir. Arch Gynecol Obstet. 2011. 284(6): 1595-6.
[6] Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report for 1 January 1989 – 31 January 2017.
[7] 中華醫(yī)學會肝病學分會, 中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）. 中國肝臟病雜志（電子版）. 2015. (3): 1-18.
