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APASL熱評(píng)丨??∑娼淌冢盒滦虷BV CAM(GST-HG141)具有良好的體內(nèi)外抗病毒活性

發(fā)布:2021-02-05 | 來(lái)源:國(guó)際肝病 | 瀏覽:11887

近期乙肝病毒核心蛋白調(diào)節(jié)劑(HBV CAM)已經(jīng)成為了有望治療甚至治愈乙肝病毒的一類新化合物,且已經(jīng)獲得了一定的療效確證。2021年亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)年會(huì)期間,一項(xiàng)題為In Vitro and In Vivo Antiviral Properties of GST-HG141, a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator in Clinical Development的摘要入選了大會(huì)壁報(bào)展示(摘要編號(hào):H-53),該研究報(bào)道了一種創(chuàng)新的HBV CAM,即 GST-HG141的臨床前數(shù)據(jù),其研發(fā)目前已處于I期臨床階段?!秶?guó)際肝病》特邀吉林大學(xué)第一醫(yī)院牛俊奇教授對(duì)該研究進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。


研究方法:

該研究通過(guò) qPCR 技術(shù)檢測(cè)HBV細(xì)胞模型的細(xì)胞上清中 HBV DNA 含量,測(cè)定 GST-HG141 對(duì) HBV 的抑制效果。此外,通過(guò)熒光淬滅試驗(yàn),評(píng)價(jià)其對(duì)HBV 核衣殼組裝的抑制活性。雄性 C57BL/6 小鼠通過(guò)注射AAV/HBV (D型) 質(zhì)粒 DNA后建成AAV-HBV小鼠模型以考察體內(nèi)抗病毒療效。不同組模型小鼠經(jīng)28天分別灌胃給予安慰劑 (BID),GST-HG141 (BID),或者替諾福韋酯TDF (QD)。利用real-time qPCR測(cè)定血清中HBV DNA 和HBV RNA,同時(shí)測(cè)定肝臟中HBV DNA。


研究結(jié)果:

結(jié)果顯示,GST-HG141 明顯抑制HepG2.2.15細(xì)胞中的 HBV DNA ,其 EC50 值為8.16±3.65 nmol/L (表 1)。HepG2瞬時(shí)轉(zhuǎn)染細(xì)胞的試驗(yàn)表明 GST-HG141 對(duì)A、B、C 和 D 型 HBV 均有抗病毒活性 (EC50 26-228 nM, 表 2), 且可以抑制已對(duì)核苷(酸)類似物耐藥的突變病毒株(表 3)。在11種哺乳動(dòng)物細(xì)胞和原代細(xì)胞中未見(jiàn)顯著的細(xì)胞毒性 (對(duì)于MRC-5, HEK293, Caki-1, HepG2, MT-4, Colo-205, H1 HeLa, A375, Hep2 和Huh7細(xì)胞系, CC50>50 μM ;對(duì)CCRF-CEM細(xì)胞 CC50 值為 38 mmol/L)。

表1.GST-HG141及參比藥物GLS4(CAM)和替諾福韋在HepG.2.2.15細(xì)胞中的抗病毒活性和細(xì)胞毒性

(引自大會(huì)摘要H-53)

表2.瞬時(shí)轉(zhuǎn)染HepG2細(xì)胞對(duì)不同基因型分泌型HBV DNA的抑制作用

(引自大會(huì)摘要H-53)

表3.針對(duì)核苷酸(t)耐藥突變體的抗病毒活性


(引自大會(huì)摘要H-53)

GST-HG141 抗HBV病毒活性是具有特異性的,因?yàn)槲匆?jiàn)GST-HG141對(duì)其他代表性的 DNA和RNA (正負(fù)鏈)病毒有體外抑制作用 (表 4)。 熒光淬滅試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)GST-HG141 抑制HBV 核衣殼蛋白組裝, EC50 值為0.93±0.11 μmol/L,該發(fā)現(xiàn)與其預(yù)期的作用機(jī)制吻合,同一試驗(yàn)中GLS4的EC50值為3.34 ± 0.47 μmol/L。

表4.GST-HG141的抗病毒譜

(引自大會(huì)摘要H-53)

在AAV/HBV小鼠模型中,GST-HG141 經(jīng)28天給藥后,對(duì)血清和肝臟中的HBV DNA拷貝數(shù)分別降低了約3.0 log10和0.9 log10,且總體呈現(xiàn)劑量依賴性 (圖1) 。在28天給藥結(jié)束后,乙肝病毒DNA拷貝數(shù)快速反彈。GST-HG141對(duì)血清HBV RNA水平影響不大,但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。100 mg/kg GST-HG141給予28天后,平均血清 HBV RNA 水平降低了 1.09 log10 GE/mL (在 4.74 ± 0.08到3.64 ± 0.05 log10 GE/ml范圍內(nèi),P<0.01)。GST-HG141各劑量組在動(dòng)物模型中均有良好的耐受性,且對(duì)體重基本無(wú)影響。在連續(xù)27天給予 10 mg/kgGST-HG141后,平均GST-HG141谷血漿濃度為78 nmol/L,給藥后1小時(shí)左右達(dá)峰,半衰期為 2.23小時(shí)且 AUC0-inf 為47600 nmol/L·h。


圖1.GST-HG141和替諾福韋酯(TDF)對(duì)AAV小鼠模型中血清HBV DNA水平的影響

(引自大會(huì)摘要H-53)

結(jié)論:

GST-HG141是一種新型的口服生物利用型 HBV CAM,其在臨床前試驗(yàn)中體現(xiàn)了良好的體內(nèi)外抗病毒活性,且在嚙齒類動(dòng)物中具有良好的耐受性。以上研究為GST-HG141治療乙肝方面的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。目前 GST-HG141正處于I期臨床研究階段。


文獻(xiàn)來(lái)源:Dong Zhang, Wenqiang Wu, Shikui Chen, et al. In Vitro and In Vivo Antiviral Properties of GST-HG141, a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator in Clinical Development. Poster Abstract H-23.

專家點(diǎn)評(píng)


乙型肝炎已成為我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一,同時(shí)也是全世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域共同關(guān)注的重要課題。目前,乙肝基本上還不能徹底治愈,大多數(shù)患者需要進(jìn)行長(zhǎng)期治療。

各大公司紛紛積極投入研發(fā)能實(shí)現(xiàn)功能性治愈乙肝的新療法中,即實(shí)現(xiàn)持久的HBV DNA和表面抗原抑制。包括新靶點(diǎn)的抗病毒藥物和免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)藥物,其中核心蛋白調(diào)節(jié)劑成為了眾多公司著重研發(fā)的熱點(diǎn),因?yàn)閺囊腋尾《镜纳钍穪?lái)看,其在抑制乙肝病毒的復(fù)制方面相對(duì)現(xiàn)有的核苷類藥物有著多種的優(yōu)勢(shì)。

GST-HG141是一種創(chuàng)新的口服乙肝病毒核心蛋白調(diào)節(jié)劑,其現(xiàn)已完成臨床前體內(nèi)及體外的藥效學(xué)研究,藥動(dòng)學(xué)研究以及毒理學(xué)研究。本期關(guān)于GST-HG141的這項(xiàng)研究也入選了2021APASL會(huì)議的壁報(bào)展示,該研究介紹了GST-HG141的臨床前研究成果。

體外研究表明,該化合物能有效抑制乙肝病毒的復(fù)制,HepG2.2.15細(xì)胞系下的EC50為8.16±3.65 nmol/L,與以往報(bào)道的同機(jī)制的GLS4相似。體外研究還表明該化合物對(duì)各種基因型(A-D)的乙肝病毒表現(xiàn)出了良好的抑制作用(EC50 26-228 nmol/L)。GST-HG141對(duì)3株拉米夫定和2株恩替卡韋耐藥的乙肝病毒株的抑制活性表明其對(duì)耐藥突變型病毒抑制活性與野生型相當(dāng),與核苷及核苷酸類藥物無(wú)交叉耐藥性。試驗(yàn)結(jié)果支持GST-HG141與核苷及核苷酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用,具有廣譜的抗核苷及核苷酸類耐藥突變的治療前景。

體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示GST-HG141(15~150 mg/kg)在AAV/HBV藥效動(dòng)物模型中,經(jīng)28天BID給藥后表現(xiàn)出了良好的抑制HBV DNA的作用,給藥后第3天,血清中乙肝病毒DNA拷貝數(shù)就顯著下降,且各劑量組之間呈顯著的量效關(guān)系,與現(xiàn)有的乙肝臨床用藥替諾福韋聯(lián)用呈明顯的疊加效應(yīng)。但在28天給藥結(jié)束后,乙肝病毒DNA拷貝數(shù)快速反彈。GST-HG141同時(shí)顯著抑制了乙肝病毒RNA。

GST-HG141在臨床前體外和體外的藥效學(xué)研究中均顯示了很好的抗病毒活性和抑制HBV DNA的藥效,且臨床前藥動(dòng)學(xué)和毒理研究中也顯示出良好的藥動(dòng)學(xué)特征和安全性。以上臨床前研究結(jié)果為GST-HG141下一步的臨床研發(fā)奠定了良好的基礎(chǔ),期待GST-HG141能為未來(lái)的乙肝治療帶來(lái)新的選擇。

(作者:牛俊奇,丁艷華,李萃云)


專家簡(jiǎn)介

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吉林省肝病研究所所長(zhǎng)、吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝病科主任,臨床藥理機(jī)構(gòu)教授,《臨床肝膽病雜志》主編。承擔(dān)“十二五”重大專項(xiàng)等多項(xiàng)國(guó)家重要研究項(xiàng)目。國(guó)家自然科學(xué)基金9項(xiàng)。參與肝病臨床研究項(xiàng)目共計(jì)114項(xiàng)。共發(fā)表SCI科研文章141篇,總影響因子584;其中第一作者或通訊作者發(fā)表文章70篇,影響因子196。并獲得教育部高等院??蒲袃?yōu)秀成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng),中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng),吉林省自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)2項(xiàng)。

(來(lái)源:《國(guó)際肝病》編輯部)

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