目前全球已批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎(CHB)的藥物仍然僅包括干擾素類(IFN)及核苷(酸)類似物(NA)。IFN可以使部分患者實(shí)現(xiàn)乙肝e抗原(HBeAg)血清轉(zhuǎn)換，NA可在大部分患者實(shí)現(xiàn)有效抑制乙肝病毒(HBV)復(fù)制，從而阻斷或延緩疾病進(jìn)展。但僅有少數(shù)患者可以實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原(HBsAg)轉(zhuǎn)陰這一理想治療目標(biāo)。在過去幾年中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)現(xiàn)有NA和IFN開展了優(yōu)化及聯(lián)合治療研究，并積極研發(fā)新型NA、針對(duì)病毒復(fù)制周期和感染特定靶點(diǎn)的新型抗HBV藥物。
NA優(yōu)化治療
由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、報(bào)銷政策等因素的制約，在一些國(guó)家和地區(qū)許多患者未能按指南推薦意見接受一線治療藥物恩替卡韋(ETV)或替諾福韋酯(TDF)。
為驗(yàn)證“線路圖”概念，我國(guó)學(xué)者在國(guó)際上率先開展前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，證實(shí)根據(jù)拉米夫定(LAM)或替比夫定(LdT)治療早期(6個(gè)月)病毒學(xué)應(yīng)答情況決定是否加用阿德福韋酯，可明顯降低前兩者的耐藥性。該研究對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生資源有限的國(guó)家和地區(qū)有一定參考意義。但目前國(guó)際學(xué)術(shù)界主流觀點(diǎn)和世界衛(wèi)生組織的推薦意見是，即使在資源缺乏國(guó)家和地區(qū)，也要盡可能優(yōu)先采用高效低耐藥藥物開始治療，以免因高耐藥性導(dǎo)致一系列醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)問題。
NA+IFN序貫或聯(lián)合治療
華中科技大學(xué)寧琴等對(duì)經(jīng)ETV治療9~36月達(dá)到HBV DNA<1000copies/ml且HBeAg<100PEIU/ml的HBeAg陽(yáng)性CHB，加用聚乙二醇干擾素α(PEG-IFN-α)治療(8周后停用ETV，繼續(xù)PEG-IFN-α單藥治療至48周)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，換用PEG-IFN-α組比繼續(xù)ETV單藥治療組的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率更高(14.9%對(duì)6.1%，P=0.0467)。
荷蘭布勞威爾(Brouwer)等開展的一項(xiàng)名為ARES的全球多中心隨機(jī)對(duì)照研究(上海交通大學(xué)謝青教授為主要研究者之一)比較了HBeAg陽(yáng)性CHB患者予ETV治療24周后加用PEG-IFN-α24周或繼續(xù)ETV單藥治療療效;48周時(shí)獲得應(yīng)答患者在72周時(shí)停用ETV，隨訪至96周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ETV+PEG-IFN-α組持續(xù)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(26%對(duì)13%，P=0.036)及ALT恢復(fù)正常+HBV DNA<2000IU/ml的比例(79%對(duì)25%，P=0.014)均顯著高于ETV單藥組。
復(fù)旦大學(xué)張文宏等也報(bào)道了一項(xiàng)回顧性研究，評(píng)估了經(jīng)NA治療至少兩年尚未達(dá)到HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB，加用Peg-IFN治療48周并隨訪至治療結(jié)束后24周的效果。結(jié)果表明，加用Peg-IFN治療可明顯提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率(60.2%對(duì)13.8%)及HBsAg轉(zhuǎn)陰率(27.7%對(duì)0)。
上述研究表明，NA與IFN序貫或聯(lián)合有可能提高病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答，但受益人群多限于接受NA時(shí)間較長(zhǎng)且取得較好病毒學(xué)應(yīng)答、甚至部分血清學(xué)應(yīng)答患者。值得注意的是，從臨床有效率和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，目前國(guó)內(nèi)外指南并未建議所有接受NA治療患者改用或加用干擾素。
特殊人群乙肝臨床管理
免疫抑制治療中HBV再激活問題
免疫抑制治療過程以及其后的HBV再激活可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損害、甚至導(dǎo)致死亡。因此，如何預(yù)防HBV再激活問題一直是乙肝研究的熱點(diǎn)之一。
我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者許(Hsu)等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在150例新診斷為淋巴瘤、有既往HBV感染(HBsAg陰性，anti-HBc陽(yáng)性)且接受利妥昔單抗化療的患者中，HBV再激活率為10.4/100人年，肝炎發(fā)作率為6.4/100人年;血清學(xué)突破(HBsAg再現(xiàn))是HBV相關(guān)的肝炎急性發(fā)作重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)。
該研究再次提示，在曾經(jīng)有HBV感染的患者中，如果接受利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療，應(yīng)定期進(jìn)行HBVDNA監(jiān)測(cè)，甚至預(yù)防性應(yīng)用抗乙肝病毒藥物，以降低HBV再激活及其導(dǎo)致的嚴(yán)重后果。
中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院林桐榆教授牽頭開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放性Ⅲ期臨床研究，入選HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA水平<103copies/ml、轉(zhuǎn)氨酶正常、未接受過抗病毒治療的初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，在接受R-CHOP方案[利妥昔單抗(R)+環(huán)磷酰胺(C)+多柔比星+長(zhǎng)春新堿(V)+潑尼松(P)]化療的同時(shí)隨機(jī)予恩替卡韋(n=61)或拉米夫定(n=60)，比較二者對(duì)于預(yù)防HBV再激活的效果。結(jié)果證實(shí)恩替卡韋比拉米夫定更能顯著減少乙型肝炎急性發(fā)作及HBV再激活的發(fā)生。
2014年10月31日《胃腸病學(xué)》(Gastroenterology)在線發(fā)表了由美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)制定的《免疫抑制治療中乙肝病毒再激活的預(yù)防及治療指南》。該指南就一些在乙肝病毒再激活防治中的問題給出了相應(yīng)推薦意見，包括不同風(fēng)險(xiǎn)人群采取預(yù)防性抗病毒治療的佳方案、篩查優(yōu)化以及HBV再激活后治療藥物選擇等。
妊娠期HBV感染者的管理
據(jù)估計(jì)，我國(guó)HBsAg陽(yáng)性中有30%~50%是母嬰傳播所致，因此HBV母嬰傳播阻斷問題一直是我們面臨的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。盡管出生后及時(shí)接種乙肝疫苗并注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)可有效阻斷HBV母嬰傳播，但在病毒載荷較高、HBeAg陽(yáng)性的母親中，HBV母嬰傳播率仍可高達(dá)8%~15%。
2014年《肝臟病學(xué)》(Hepatology)發(fā)表了由都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院張華及其同事完成的一項(xiàng)基于臨床實(shí)踐的大型觀察性研究，旨在評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)主動(dòng)-被動(dòng)免疫方案基礎(chǔ)上，妊娠晚期服用LdT或LAM預(yù)防HBV母嬰傳播的有效性及安全性。結(jié)果提示，出生時(shí)治療組20%及未治療組24%的新生兒檢測(cè)到HBsAg;在52周時(shí)，意向性治療人群分析顯示，治療組嬰幼兒HBsAg(+)為2.2%，未治療組為7.6%(P=0.001);LdT組及LAM組嬰幼兒HBsAg(+)率無(wú)明顯差異(1.9%對(duì)3.7%，P=0.758)。對(duì)完成實(shí)際治療隨訪的患者人群分析顯示，治療組嬰幼兒HBsAg(+)為0%，未治療組為2.84%(P=0.002)。治療組及未治療組胎齡、嬰幼兒身高、體重、阿普加(Apgar)評(píng)分或出生缺陷率等方面均無(wú)差異。該研究提示，高病毒血癥孕婦晚期妊娠時(shí)應(yīng)用LdT和LAM均可有效減少HBV母嬰傳播;且治療耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)安全性問題。
我國(guó)學(xué)者發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析也表明，妊娠中晚期應(yīng)用LdT可減少HBV母嬰傳播：按照產(chǎn)后6~12個(gè)月嬰兒新發(fā)HBsAg血清學(xué)陽(yáng)性計(jì)算，對(duì)照組宮內(nèi)傳播率為8.25%~42.31%，LdT治療組降至0%~14.29%(P<0.001);根據(jù)產(chǎn)后6~12個(gè)月嬰兒新發(fā)HBV DNA血清陽(yáng)性計(jì)算的宮內(nèi)感染率，對(duì)照組為8.25%~19.23%，治療組降至0%~3.57%(P<0.001)。除服藥期間肌酸磷酸激酶升高外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似。
澳大利亞利維(Levy)團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《肝臟病學(xué)雜志》(J Hepatol)的一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究，評(píng)估了高病毒載量(HBV DNA>7log IU/ml)妊娠婦女應(yīng)用TDF和LAM預(yù)防HBV母嬰傳播的有效性和安全性。結(jié)果顯示，TDF組、LAM組病毒載量分別下降3.64log IU/ml、2.81log IU/ml;病毒學(xué)失敗(分娩時(shí)病毒載量>7log IU/ml)率分別為3%、18%;未治療組圍生期母嬰傳播率為20%，TDF組、LAM組分別為2%和0%。各組先天畸形率和新生兒發(fā)育情況并無(wú)差異。該研究提示，TDF可安全有效地降低高病毒載量母親HBV的母嬰傳播率，且比LAM更有效。上述研究進(jìn)一步支持2012年版《歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)乙肝防治指南》，LdT、LAM或TDF(FDA列為妊娠分級(jí)B類的強(qiáng)效藥物)可用于孕晚期高病毒血癥(血清HBV DNA>106~7IU/ml)的HBsAg陽(yáng)性妊娠婦女預(yù)防HBV宮內(nèi)和圍產(chǎn)期傳播。
新型抗乙肝病毒藥物的研發(fā)
新型核苷(酸)類似物
TAF是一種新合成的替諾福韋(TDF)磷酸化前藥。與TDF相比，TAF在很低劑量即可在肝細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度的雙磷酸化替諾福韋，因此其安全性更好。阿加瓦爾(Agarwal)等報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)、開放、活性對(duì)照Ⅰb期臨床研究，結(jié)果表明28天治療后，TAF8mg、25mg、40mg、120mg的抗病毒效果與TDF300mg相當(dāng)，各組的病毒動(dòng)力學(xué)結(jié)果也相似。TAF呈劑量相關(guān)的線性藥代動(dòng)力學(xué)，其中TAF25mg/d的安全性好，因此建議采用該劑量進(jìn)行下一步臨床研究。
Besifovir是一種新型的無(wú)環(huán)核苷類似物。袁(Yuen)等進(jìn)行了一項(xiàng)開放、多中心隨機(jī)Ⅱb滾動(dòng)延長(zhǎng)研究，比較了besifovir90mg，qd，150mg，qd和ETV0.5mg，qd治療初治CHB患者96周的抗病毒效果和安全性。結(jié)果表明，各組HBVDNA下降幅度、ALT恢復(fù)正常比例、HBeAg轉(zhuǎn)陰率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;無(wú)耐藥突變出現(xiàn)。研究期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，但besifovir可致肉堿消耗，因此須補(bǔ)充肉堿，這是該藥的重要局限性。
針對(duì)HBV生命周期各靶點(diǎn)的DAA
目前已研發(fā)出針對(duì)乙肝病毒生命周期靶點(diǎn)直接抗病毒藥物(DAA)，包括病毒粘附及侵入抑制劑、cccDNA抑制劑、針對(duì)病毒轉(zhuǎn)錄和翻譯過程的小干擾RNA(目前該藥已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱa期研究)和病毒衣殼化抑制劑。
免疫調(diào)節(jié)劑
屬于模式識(shí)別受體(PPRs)家族的Toll樣受體(TLRs)可識(shí)別侵入的病原體、啟動(dòng)固有免疫，限制感染擴(kuò)散、促進(jìn)有效的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。
目前，已有多種TLRs激動(dòng)劑用于慢性HBV感染免疫治療研究，如TLR3激動(dòng)劑Poly-ICLC、TLR4激動(dòng)劑MPLA、TLR7激動(dòng)劑GS-9620、TLR8激動(dòng)劑ssRNA40、TLR9激動(dòng)劑CPG7079或1018ISS。其中MPLA和CPG7079已用于人體試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示可誘導(dǎo)快速、強(qiáng)效、持續(xù)anti-HBs反應(yīng)。這類藥物的臨床效果以及安全性尚需進(jìn)一步研究來驗(yàn)證。
治療性疫苗
目前在研的針對(duì)HBV的治療性疫苗主要有以下三類。
①激活B細(xì)胞和Th細(xì)胞應(yīng)答的治療性重組蛋白疫苗，目前研究顯示在大多數(shù)患者中，HBV重組疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答在治療結(jié)束后很快消失，因此還需要進(jìn)一步研究;③刺激CD8+T細(xì)胞應(yīng)答的DNA疫苗，現(xiàn)有研究顯示DNA疫苗并沒有明顯改善特異性T細(xì)胞應(yīng)答及抗病毒療效，這可能與患者肝臟疾病嚴(yán)重程度、HBV感染階段、HBVDNA水平有關(guān)，還需要對(duì)DNA疫苗的適應(yīng)證進(jìn)行選擇;③乙肝表面抗原抗體復(fù)合物，前期研究顯示能夠促進(jìn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，但改變治療方案的Ⅲ期臨床并未能取得預(yù)期效果。
