【抗-HCVAg陽性】是什么
抗-HCVAg陽性是確診非冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性腎病的癥狀之一。
丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一單鏈RNA病毒，先發(fā)現(xiàn)于1989年，現(xiàn)估計(jì)全球約有100×106感染者，主要經(jīng)血制品傳播及使用靜脈毒品傳播。近10年對 HCV感染與腎小球疾患間的關(guān)系認(rèn)識(shí)逐漸增多，現(xiàn)認(rèn)為HCV相關(guān)的腎損害主要包括：冷球蛋白血癥
性膜增生性腎小球腎炎(cryoglobulinemic MPGN)，非冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性腎病(membranous nephropathy，MN)。
臨床上確診應(yīng)具備：
1.有蛋白尿或血尿;2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性;3.冷球蛋白和免疫復(fù)合物存在，有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體;4.腎活檢示嚴(yán)重單核細(xì)胞浸潤及大量腎小球免疫復(fù)合物沉積。
【抗-HCVAg陽性】是怎么引起的
(一)發(fā)病原因
HCV與冷球蛋白血癥的相關(guān)聯(lián)系早報(bào)道于1990年，近研究發(fā)現(xiàn)95%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血癥患者有HCV感染的證 據(jù)，包括：血清中存在循環(huán)抗HCV抗體，冷沉淀物內(nèi)含多克隆IgG抗HCV抗體，血漿及冷沉淀物中存在HCV-RNA。與HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥性 MPGN于1994年先報(bào)道，后用針對特異性HCV抗原的單克隆抗體在冷球蛋白癥性MPGN患者腎組織切片上檢測到HCV相關(guān)蛋白，在12例HCV陽性的冷球蛋白血癥性MPGN患者中有8例于腎小球毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)測及HCV抗原沉積，而在8例HCV陰性的冷球蛋白血癥性MPGN患者沒有檢測到HCV 抗原?，F(xiàn)認(rèn)為HCV的冷球蛋白血癥性MPGN為HCV免疫復(fù)合物介導(dǎo)所致，HCV抗原抗體免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下及系膜，激活補(bǔ)體而繼發(fā)細(xì)胞增殖及炎癥細(xì) 胞浸潤。但HCV抗原是否獨(dú)立于冷球蛋白而介導(dǎo)腎小球損害尚不明確。HCV感染性腎小球腎炎分類如下：
1.冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎 冷球蛋白血癥指血清中存在4℃時(shí)呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因組分不同而分為3型：Ⅰ型冷球蛋白為繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白為混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及針對IgG Fc段的單克隆IgM組成，其中IgM具有類風(fēng)濕因子活性;Ⅲ型冷球蛋白為混合性多克隆免疫球蛋白，多見于炎癥和自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。約50%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者發(fā)生腎病，而在Ⅲ型冷球蛋白血癥患者則少有發(fā)生。
2.非冷球蛋白血癥性膜增生腎小球腎炎 非冷球蛋白血癥性MPGN病理、臨床經(jīng)過與冷球蛋白血癥性MPGN相似。對HCV在非冷球蛋白血癥性MPGN發(fā)病機(jī)制上的作用則尚有爭論。
3.膜性腎病 少數(shù)HCV患者的腎損害為MN，患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，血清補(bǔ)體多正常，冷球蛋白及類風(fēng)濕因子陰性。在患者腎組織切片上亦檢測到HCV相關(guān)性蛋白。
(二)發(fā)病機(jī)制
HCV與冷球蛋白血癥的相關(guān)聯(lián)系早報(bào)道于1990年，近研究發(fā)現(xiàn)95%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血癥患者有HCV感染的證 據(jù)，包括：血清中存在循環(huán)抗HCV抗體，冷沉淀物內(nèi)含多克隆IgG抗HCV抗體，血漿及冷沉淀物中存在HCV-RNA。與HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥性 MPGN于1994年先報(bào)道，后用針對特異性HCV抗原的單克隆抗體在冷球蛋白癥性MPGN患者腎組織切片上檢測到HCV相關(guān)蛋白，在12例HCV陽性的冷球蛋白血癥性MPGN患者中有8例于腎小球毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)測及HCV抗原沉積，而在8例HCV陰性的冷球蛋白血癥性MPGN患者沒有檢測到HCV 抗原。現(xiàn)認(rèn)為HCV的冷球蛋白血癥性MPGN為HCV免疫復(fù)合物介導(dǎo)所致，HCV抗原抗體免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下及系膜，激活補(bǔ)體而繼發(fā)細(xì)胞增殖及炎癥細(xì) 胞浸潤。但HCV抗原是否獨(dú)立于冷球蛋白而介導(dǎo)腎小球損害尚不明確。HCV感染性腎小球腎炎分類如下：
1.冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎 冷球蛋白血癥指血清中存在4℃時(shí)呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因組分不同而分為3型：Ⅰ型冷球蛋白為繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產(chǎn)生的單克 隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白為混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及針對IgG Fc段的單克隆IgM組成，其中IgM具有類風(fēng)濕因子活性;Ⅲ型冷球蛋白為混合性多克隆免疫球蛋白，多見于炎癥和自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。約 50%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者發(fā)生腎病，而在Ⅲ型冷球蛋白血癥患者則少有發(fā)生。
2.非冷球蛋白血癥性膜增生腎小球腎炎 非冷球蛋白血癥性MPGN病理、臨床經(jīng)過與冷球蛋白血癥性MPGN相似。對HCV在非冷球蛋白血癥性MPGN發(fā)病機(jī)制上的作用則尚有爭論。
3.膜性腎病 少數(shù)HCV患者的腎損害為MN，患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，血清補(bǔ)體多正常，冷球蛋白及類風(fēng)濕因子陰性。在患者腎組織切片上亦檢測到HCV相關(guān)性蛋白。
【抗-HCVAg陽性】詳細(xì)分析
1.丙型肝炎的臨床表現(xiàn)：本病潛伏期為2～26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潛伏期短，一般為7～33天，平均19天。臨床表現(xiàn)一般較乙型肝炎為輕，多為亞臨床無黃疸型，常見單項(xiàng)ALT升高，長期持續(xù)不降或反復(fù)波動(dòng)，患者ALT和血清膽紅素平均值較低，黃疸持續(xù)時(shí)間較短。但也有病情較重，臨床難與乙型肝炎區(qū)別。
丙型肝炎病毒感染較乙型肝炎病毒感染更易慢性化。據(jù)觀察40%～50%發(fā)展成為慢性肝炎，25%發(fā)展成為肝硬化，余為自限性經(jīng)過。急性丙型肝炎發(fā)展成慢性者多為無黃疸型，ALT長期波動(dòng)不降，血清抗-HCV持續(xù)高滴度陽性。因此，臨床上應(yīng)注意觀察ALT及抗-HCV的變化。雖一般丙型肝炎臨床表 現(xiàn)較輕，但亦可見重型肝炎的發(fā)生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。
2.HCV冷球蛋白血癥性腎炎的表現(xiàn)：冷球蛋白血癥為系統(tǒng)性血管炎病變，HCV冷球蛋白血癥性MPGN患者可有多種非特異性臨床表現(xiàn)，如紫癜、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變、低補(bǔ)體血癥等。腎臟表現(xiàn)包括：血尿、蛋白尿(多在腎病綜合征范圍內(nèi))、明顯的高血壓及不同程度的腎功能不全，約25%患者腎病綜合征為初表現(xiàn)。常有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，一些患者轉(zhuǎn)氨酶正常，而且可無急性肝炎病史。
丙型肝炎的血清學(xué)檢查僅在近才漸完善，但是丙型肝炎與冷球蛋白血癥腎小球腎炎有關(guān)。除自身免疫性活動(dòng)性肝炎外，冷球蛋白和循環(huán)免疫復(fù)合物可在各種急性、慢性肝臟疾病中出現(xiàn)，除常見的紫癜、虛弱、關(guān)節(jié)痛、肝炎、腎炎、以及血管炎可出現(xiàn)在混合型冷球蛋白血癥中之外，丙肝抗原血癥也是常見的。在混 合型冷球蛋白血癥中，腎損患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性，冷沉淀物陽性。冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和 IgG抗HCV抗體，然而，HCV-RNA并未定位免疫沉積在腎小球。一名39歲丙型肝炎抗體陽性的婦女，有濫用藥物史，表現(xiàn)為虛弱、紫癜、關(guān)節(jié)痛、顏面及雙下肢水腫，此病員有腎性蛋白尿，腎功能喪失，混合性冷球蛋白血癥。因而，本病臨床表現(xiàn)并無特異性。
目前對與丙型肝炎相關(guān)的腎炎尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。該病的診斷，除符合丙型肝炎的診斷外，在臨床上確診應(yīng)具備以下四條：
1.有蛋白尿或血尿。
2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性。
3.肯定有冷球蛋白和免疫復(fù)合物存在，即冷沉淀物陽性，在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體。
4.腎活檢示嚴(yán)重單核細(xì)胞浸潤及大量腎小球免疫復(fù)合物沉積，因HCV-RNA免疫沉積物不一定定位沉積在腎小球，故腎活檢也可呈陰性。腎活檢證實(shí)為腎小球腎炎，并可除外其他繼發(fā)性腎小球疾病。
鑒于我國為肝病高流行區(qū)，且HBV與HCV常重疊感染。由于HCV與HBV有相似的傳播途徑，因此同時(shí)感染這兩種病毒的可能性是存在的，但更多見的是在HBV持續(xù)性感染的基礎(chǔ)上又感染了HCV。為避免漏診，在腎小球腎炎病人中，應(yīng)常規(guī)做HBV與HCV兩種抗原的檢查。
1.尿液檢查：可出現(xiàn)血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要為白蛋白。且多為腎病綜合征范圍內(nèi)蛋白尿。急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現(xiàn)前尿膽紅素及尿膽原可陽性。
2.血液檢查：白細(xì)胞總數(shù)正?；蛏缘?，分類計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞可減少，淋巴細(xì)胞相對增多。伴腎功能不全時(shí)，可見尿素氮、肌酐升高及低補(bǔ)體血癥。
3.肝功能試驗(yàn)：對有急性肝炎癥狀者可進(jìn)行以下檢查：
(1)血清膽紅素：病人在黃疸期血清膽紅素逐天升高，多在1～2周內(nèi)達(dá)高峰。
(2)血清酶測定：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)在黃疸出現(xiàn)之前開始上升，在病極期達(dá)峰值，急性肝炎可有極高的酶活性，恢復(fù)期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時(shí)ALT可反復(fù)波動(dòng)，重型肝炎在膽紅素急劇上升時(shí)ALT反而下降，稱為“酶疸分離”，這是病情重篤之征象。
谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)約4/5存在于細(xì)胞線粒體(ASTm)、1/5在細(xì)胞液(ASTs)中，線粒體損傷時(shí)，血清AST明顯升高，反映肝細(xì)胞病變的嚴(yán)重性。
在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值，慢性病毒性肝炎病變持續(xù)活動(dòng)時(shí)ALT/AST比例接近1，肝硬化時(shí)AST增高常較ALT顯著。
ALT、AST除在病毒性肝炎活動(dòng)期可增高外，其他肝臟疾病(如肝癌、毒物、藥物或酒精性肝損害等)、膽道疾患、胰腺炎、心肌病變、心力衰竭等多種疾病時(shí)亦可升高，應(yīng)注意鑒別。
血清乳酸脫氫酶(LDH)、膽堿脂酶(ChE)、r谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(rGT)等在急慢性肝損害時(shí)都可有改變，但靈敏度及改變幅度均遠(yuǎn)不及轉(zhuǎn)氨酶。血清堿性磷酸酶(ALP) 在肝內(nèi)外膽管梗阻、肝占位性病變時(shí)可明顯升高。rGT在膽汁淤積和肝細(xì)胞損害時(shí)可增高，可用其來鑒別ALP增高是否與肝膽疾病相關(guān)。酗酒也可引起rGT增 高。慢性肝炎在排除膽道疾病后，rGT增高表示病變?nèi)曰顒?dòng)，肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞微粒體嚴(yán)重?fù)p壞，rGT合成減少，血rGT也下降。
(3)蛋白代謝功能試驗(yàn)：低蛋白(A1b)血癥是肝臟疾病的一個(gè)重要指標(biāo)，低A1b血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特征性血清學(xué)指標(biāo)。血清前A1b因其半衰期僅1.9天，故在肝實(shí)質(zhì)損害時(shí)，變化更為敏感，下降幅度與肝細(xì)胞損害程度相一致，其變化機(jī)制與Alb相似。
①甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活動(dòng)性)時(shí)可有短期低、中度升高，AFP的增高標(biāo)志肝細(xì)胞的再生活躍，在有廣泛肝細(xì)胞壞死的病人中，AFP增高可能預(yù)后較好。病人出現(xiàn)極高的血清AFP水平，以肝細(xì)胞性肝癌可能性大。
②血氨測定：重型肝炎肝衰竭時(shí)不能將氨合成為尿素排泄;肝硬化門一體側(cè)支循環(huán)良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平與腦病的發(fā)生和重度也可不一致。
(4)凝血酶原時(shí)間(Pt) 及活動(dòng)度(PTA)：肝病時(shí)相關(guān)凝血因子合成減少，可引起Pt延長，Pt延長程度標(biāo)志著肝細(xì)胞壞死和肝功能衰竭的程度，且其相關(guān)凝血因子半壽期很短，如Ⅶ (4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能較迅速反映肝衰竭情況。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常預(yù)示預(yù) 后不良。Pt延長也可見于先天性凝血因子缺陷者，彌漫性血管內(nèi)凝血時(shí)及維生素K缺乏者等情況，應(yīng)注意鑒別。 (5)脂質(zhì)代謝有關(guān)試驗(yàn)：血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時(shí)明顯降低，有人認(rèn)為TC<2.6mmol/L時(shí)預(yù)后甚差。血清三酰甘油 (TG)在肝細(xì)胞損傷和肝內(nèi)外阻塞性黃疸時(shí)可增高。
4.肝纖維化的血清學(xué)診斷 慢性肝病時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的形成與基質(zhì)的降解失衡，致ECM過度沉積而形成纖維化。檢測血清中的基質(zhì)成分、其降解產(chǎn)物和參與代謝的酶，可作為診斷肝纖維化的血清標(biāo)志物。
冷球蛋白血癥性MPGN患者病理類似原發(fā)性Ⅰ型MPGN，但可見較密集的巨噬細(xì)胞浸潤，腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)可見透明血栓，電鏡下見致密沉積物呈指紋樣結(jié)構(gòu)。少數(shù)患者病理可為原發(fā)性Ⅲ型MPGN樣改變。腎活檢見單核細(xì)胞浸潤及腎小球大量免疫復(fù)合物沉積。
HCV相關(guān)腎炎需與其他病因如乙肝相關(guān)腎炎、冷球蛋白所致腎炎、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相鑒別。
乙肝腎炎：臨床上患者在發(fā)病前或發(fā)病時(shí)，肯定有乙肝病毒感染或乙型肝炎病史。乙肝表面抗原、乙肝e抗原或乙肝核心抗體持續(xù)陽性或乙肝脫氧核糖核酸曾多次陽性，伴或不伴轉(zhuǎn)氨酶升高，有血尿、水腫、高血壓等腎炎表現(xiàn)或表現(xiàn)為腎病綜合征。癥狀不典型，常伴肝臟腫大，病情多變，起病時(shí)以腎炎表現(xiàn)為主，一段時(shí)間后又轉(zhuǎn)為以腎病表現(xiàn)為主，無一定規(guī)律可循。血清補(bǔ) 體正?；蚪档?，循環(huán)免疫復(fù)合物陽性，有的在腎小管內(nèi)皮細(xì)胞中找見乙肝病毒，腎穿刺活檢或免疫電鏡可協(xié)助確診。多數(shù)乙肝腎炎病例病程遷延，藥物療效不佳，對 糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒免疫抑制劑大都耐藥，以致發(fā)展為慢性腎功能不全。但本病有一定自限性，部分患者經(jīng)護(hù)肝調(diào)理，在醫(yī)生的指導(dǎo)下自我療養(yǎng)和對癥積極治療后， 臨床癥狀可減輕，漸至消失，并有自愈傾向。乙肝腎炎臨床上表現(xiàn)為腎病綜合癥或非蛋白尿，常伴鏡下血尿，也有以腎病綜合癥起病者。膜性腎炎很少有高血壓或腎功能不全;而膜增生性腎炎大約40%的人有高血壓，20%腎功能不全?；颊叨酂o明顯肝炎接觸史或肝炎臨床癥狀，其診斷依據(jù)有三個(gè)方面： 一、血清乙型肝炎病毒抗原陽性;二、腎組織切片中找到乙型肝炎病毒;三、患腎小球并可除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾病。
冷球蛋白血癥性腎炎：冷球蛋白血癥MC常合并腎臟損害，腎臟受累，女性多見。Ⅱ型MC腎臟損害更常見。在個(gè)別伴有腎臟損害的Ⅲ型MC患者，腎小球損傷各不相同，是一種非特異性病變;而Ⅱ型MC存在IgMκ單克隆成份，造成的腎小球損害具有特征性改變，稱之為“冷球蛋白血癥性腎小球腎炎”。絕大多數(shù)Ⅱ型MC患者確立診斷時(shí)已50～60歲，因?yàn)樵S多患者在出現(xiàn)癥狀后10～20年才確診。許多患者在HCV感染后數(shù)年至數(shù)十年才發(fā)現(xiàn)腎臟病變。然而少數(shù)患者在起病初期即可出現(xiàn)腎臟和腎外癥狀和體征。腎臟病變的臨床表現(xiàn)差異很大，部分患者表現(xiàn)為蛋白尿，鏡下血尿和(或)高血壓，常伴有輕度腎功能減退。20%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征，另有20%～30%的患者在起病初期表現(xiàn)為急性腎炎綜合征，伴鏡下血尿或肉眼血尿、蛋白尿和進(jìn)行性腎功能減退。腎臟組織常見的病理改變?yōu)閺浡錾蜐B出性腎炎，與膜增生性腎炎(MPGN)相類似。常伴有血管腔內(nèi)血栓、腎小球內(nèi)單核細(xì)胞浸潤、腎小球基底膜雙軌形成，以及小至中等大血管炎癥性病變。少數(shù)重癥患者可伴有系膜損害。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE：是一種全身性疾病，皮膚、肌肉、骨骼、心、肺、肝、脾、腎、腦、眼、鼻、耳、牙齒、頭發(fā)均可出現(xiàn)病變。如：發(fā)熱、乏力、食欲減退、全 身不適、關(guān)節(jié)腫痛、肌肉酸痛、體重減輕、脫發(fā)、面部紅斑、指端紅疹、手足遇涼后變白或變紫、反復(fù)口腔潰瘍、淺表淋巴結(jié)腫大、經(jīng)期出血不止、皮膚紫癜、貧 血、白細(xì)胞、血小板數(shù)下降、頭痛、幻覺、幻聽、木僵狀態(tài)、頑固性腹瀉、嘔吐、黃疸、心悸氣短、不能平臥、出現(xiàn)胸水、心包積液等。目前通常采用美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1982年修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)： 1、 面部蝶形紅斑 ;2、 盤形紅斑 ;3、 日光過敏 ;4、 口腔或鼻咽部潰瘍 ;5、 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎 ;6、 漿膜炎 ;7、 腎臟損害 ;8、 神經(jīng)病變：癲癇發(fā)作或精神病 ;9、 血液異常：溶血性貧血、白細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少或血小板減少;10、免疫學(xué)異常：狼瘡細(xì)胞陽性、抗ds-DNA抗體陽性、抗SM抗體陽性、或持續(xù)6個(gè)月的抗梅毒血清試驗(yàn)假陽性;11、 抗核抗體陽性。臨床上，在排除其他病癥的前提下，如果具有上述11項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的4項(xiàng)或4項(xiàng)以上表現(xiàn)，均可診斷為SLE。
HCV感染的主要來源是輸血和應(yīng)用血液制品，因此對獻(xiàn)血員進(jìn)行抗-HCV篩查是目前預(yù)防HCV感染的主要措施。血液制品中HCV的污染也是HCV感染的重要來源。減少血液制品的污染除應(yīng)嚴(yán)格篩查獻(xiàn)血員外，血液制品生產(chǎn)過程中，如何有效的滅活HCV，又能保持生物制品活性，尚待進(jìn)一步研究。
本病的終控制將取決于疫苗的應(yīng)用。HCV分子克隆成功，為丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。但是由于HCV存在不同型，且易發(fā)生變異，目前HCV疫苗的研制任務(wù)仍十分艱巨。HCV腎損害的預(yù)防依賴于丙肝的預(yù)防和有效治療。
