DAA可有效清除患者體內(nèi)的HCV，改善或減輕疾病進程，達到治愈目的。2015年6月30日美國肝病學會發(fā)布丙型肝炎診治指南，為臨床規(guī)范合理使用DAA提供依據(jù)，同時明確丙型肝炎患者治療前、治療中及治療后的監(jiān)測指標，實現(xiàn)真正意義上的治愈。隨著臨床上 DAA已逐漸廣泛開展應(yīng)用，規(guī)范合理使用DAA及監(jiān)測指標的完善刻不容緩。
治療方案
初治患者
慢性丙型肝炎(CHC)初治患者，基因1、4、5、6型推復方單片Harvoni(ledipasvir + sofosbuvir)，療程12周，合并肝硬化的患者療程增至24周;或者選用sofosbuvir+利巴韋林(ribavirin, RBV)療程24周，若加用simeprevir，療程縮至12周，干擾素耐受患者可加用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)(sofosbuvir+ PEG-IFN+ RBV)方案，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示基因1、4型也可選用片劑組合 ViekiraPak (paritaprevir+ ritonavir+ ombitasvir+Dasabuvir，PrOD)+RBV或者復方單片PrO(paritaprevir/ ritonavir/ ombitasvir)+ RBV，無肝硬化患者療程 12周，肝硬化患者延至24周?；?型使用sofosbuvir+RBV治療12周，肝硬化患者延長至16周。基因3型推薦sofosbuvir+ PEG-IFN+RBV治療12周，干擾素不耐受僅使用sofosbuvir+RBV治療患者，療程需增至24周。
經(jīng)治患者
未使用DAA治療的經(jīng)治患者推薦復方單片Harvoni，療程12周;或 PrOD+RBV，基因1a型患者療程12周，基因1b型患者不加用RBV治療12周;或sofosbuvir+simeprevir，療程12周。合并肝硬化患者療程增至24周，或聯(lián)合RBV時維持12周療程。經(jīng)PEG-IFN聯(lián)合DAA治療失敗的患者，指南建議篩查相關(guān)耐藥位點，慎重選擇治療方案。已知的不同藥物的耐藥位點信息見表1。其中非結(jié)構(gòu)蛋白酶3區(qū)(NS3)的Q80K多態(tài)性在基因1型中較常見，對simeprevir耐藥，繼而產(chǎn)生低應(yīng)答率;非結(jié)構(gòu)蛋白酶5A區(qū)(NS5A)若不存在耐藥位點，可用Harvoni+RBV方案;若存在NS5A耐藥位點但未檢測到NS3區(qū)耐藥位點，可用 sofosbuvir + simeprevir方案。因此，經(jīng)治患者治療前篩查預(yù)存耐藥位點具有一定的臨床指導意義，同時也為治療失敗患者提供其他有效治療方案。
檢測指標
治療前
感染CHC可能無明顯癥狀，大多數(shù)被感染者并不知情。因此注射吸毒或人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性的男同性戀等存在高風險的人群建議每年進行HCV檢測，先進行HCV抗體檢測，一旦血清檢測結(jié)果呈陽性，可結(jié)合HCV RNA檢測來斷定是否感染。
抗病毒治療前12周內(nèi)完善以下實驗室檢測：
丙型肝炎基因型和基因亞型;HCV RNA定量;全血細胞計數(shù)(Complete blood count,CBC);國際標準化比值(INR);肝功能指標(白蛋白、TBiL和DBiL、ALT、AST、ALP水平);腎小球率過濾(glomerular filtration rate，GRF);使用干擾素者需檢測促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)。
對于丙型肝炎特殊人群需特異性選擇合適的治療方案來控制疾病的進展，警惕不良反應(yīng)。HIV/HCV共感染者需評估藥物間的相互作用，為確定治療方案提供依據(jù)。若使用simeprevir，其與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物間存在相互作用，與efavirenz、darunavir、etravirine等藥物聯(lián)合使用時顯著降低simeprevir的血藥濃度。肝移植患者常應(yīng)用的質(zhì)子泵抑制劑，會減弱ledipasvir的吸收。對于育齡婦女在接受含RBV抗病毒治療方案前，建議做血清妊娠檢測，同時避免懷孕，直至停止用藥半年后。
治療中
抗病毒治療中應(yīng)注意臨床監(jiān)測及電話隨訪以確保藥物依從性，同時監(jiān)測不良事件的發(fā)生和新處方藥可能發(fā)生的藥物間相互作用;治療4周時應(yīng)檢測CBC、肌酐水平、計算GFR、肝功能指標作為臨床評估。接受干擾素治療的患者每12周檢測TSH。服用RBV的患者檢測CBC，監(jiān)測藥物的毒性作用。若治療期間HCV RNA檢測不到或者水平不持續(xù)升高，抗病毒治療方案不應(yīng)中斷。若治療4周時ALT值升高 10倍以上應(yīng)及時終止治療，或者雖然ALT值未升高10倍以上但是伴隨乏力、惡心、嘔吐、黃疸及膽紅素、ALP或 INR升高時也應(yīng)該終止治療，不伴隨這些癥狀時應(yīng)在6周和8周時重復檢測，如檢測指標持續(xù)升高，同樣應(yīng)考慮終止治療。治療4周后HCV RNA定量陽性，2周后重復檢測HCV RNA定量，當治療6周時或更長時間HCV RNA定量數(shù)值升高10倍，則應(yīng)終止治療，避免后續(xù)治療出現(xiàn)交叉耐藥，保證治療的有效性。
治療后
終未獲得病毒學應(yīng)答的患者應(yīng)每半年到一年定期監(jiān)測肝功能、CBC、INR等指標評估疾病進展情況。處于進展期肝纖維化(F3或F4)的患者建議每半年進行超聲檢查，監(jiān)測肝癌的發(fā)生。肝硬化患者應(yīng)行內(nèi)鏡檢查監(jiān)測食管靜脈曲張。進展期及肝硬化患者盡管達到了持續(xù)病毒學應(yīng)答，但是依然有復發(fā)的可能，因此需定期監(jiān)測。使用過sofosbuvir或simeprevir的基因1a型患者或者使用過NS5A類藥物的基因1型患者可做相關(guān)基因檢測以便后續(xù)治療方案的選擇。
獲得持續(xù)性病毒學應(yīng)答且不合并進展期肝纖維化的患者(F0～F2)隨訪同健康人群。但當存在持續(xù)性HCV感染風險或存在無法解釋的肝功能異常進展時需檢測HCV核酸來評估是否為HCV復發(fā)或者再感染。存在進展期肝纖維化(F3或F4)患者建議每年兩次超聲檢查監(jiān)測肝癌的發(fā)生。肝硬化患者需行內(nèi)鏡檢查監(jiān)測靜脈曲張，并及時治療和隨訪。同時接受免疫抑制劑治療(如糖皮質(zhì)激素、抗代謝藥物、化療藥物等)患者的隨訪同健康人群，不建議預(yù)防性隨訪監(jiān)測HCV復發(fā)。
小結(jié)
DAA應(yīng)答率高、副作用低，具有廣泛臨床應(yīng)用前景，在中國已開展臨床試驗，不久也將應(yīng)用于臨床。鑒于DAA存在耐藥性，尤其是我國存在難治型及治療失敗的患者，需規(guī)范合理使用DAA，完善監(jiān)測指標，定期監(jiān)測來提高療效同時減少耐藥的發(fā)生，優(yōu)化選擇治療方案，實現(xiàn)真正意義上的治愈。
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