全球約有乙型肝炎病毒(HBV)感染者3.5億，每年有50～100萬(wàn)患者死于HBV感染相關(guān)疾病。慢性乙型肝炎(CHB)隨著病情的進(jìn)展而發(fā)生肝硬化和肝癌已是不爭(zhēng)的事實(shí)，嚴(yán)重威脅人們的健康。近年，乙型肝炎抗病毒藥物的研究進(jìn)展較大,為臨床醫(yī)師提供了較多抗病毒治療的選擇;因而美國(guó)、歐洲、亞太地區(qū)及我國(guó)相繼修訂了乙型肝炎的防治指南，為臨床醫(yī)師的臨床診斷治療工作提供參考。
一、治療目標(biāo)、策略、終點(diǎn)及療效的判定
據(jù)亞太地區(qū)肝病學(xué)會(huì)推薦，CHB以清除或持久地抑制HBV復(fù)制為主要治療目標(biāo);短期目標(biāo)以減輕肝臟炎癥、預(yù)防肝纖維化和(或)肝功能失代償，確保HBV DNA消失和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常為主;遠(yuǎn)期目標(biāo)是防止ALT反彈導(dǎo)致肝功能失代償，防止進(jìn)展為肝硬化和(或)肝癌，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。對(duì)于何時(shí)停止治療也是廣大肝病患者及醫(yī)師共同關(guān)注的焦點(diǎn)問題，目前認(rèn)為，理想的抗病毒治療終點(diǎn)是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失、HBV清除，但往往難以實(shí)現(xiàn)。比較可行的治療終點(diǎn)是獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA抑制、ALT復(fù)常和乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰轉(zhuǎn)，但目前只有部分病例可達(dá)到此狀態(tài);現(xiàn)實(shí)的終點(diǎn)就是病毒抑制：HBV DNA抑制和ALT復(fù)常。
HBeAg陽(yáng)性CHB：HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是核苷(酸)類似物治療CHB的較好終點(diǎn)，因?yàn)?，核?酸)類似物在治療時(shí)可抑制HBV復(fù)制，但若未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換就停止治療，則常發(fā)生病毒學(xué)復(fù)發(fā)，這也是核苷(酸)類似物如拉米夫定在治療CHB過(guò)程中不能隨意停藥的原因之一。核苷(酸)類似物治療CHB發(fā)生耐藥突變，如YMDD變異等，也是臨床治療工作中的一大難題。關(guān)于YMDD耐藥變異位點(diǎn)及原因的探索，本期封波等以錯(cuò)配聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法檢測(cè)YMDD基因序列，發(fā)現(xiàn)D553G變異可能是CHB患者拉米夫定治療無(wú)效的原因之一;拉米夫定治療后出現(xiàn)的HBV基因組P區(qū)YMDD變異可能是抗病毒藥物誘導(dǎo)的結(jié)果。本期盧建溪等對(duì)4例服用阿德福韋患者的系列血清進(jìn)行研究，結(jié)果顯示HBV全基因組序列中有幾處氨基酸變異很可能與HBV對(duì)阿德福韋的耐藥逃逸有關(guān)。對(duì)耐拉米夫定HBV感染患者應(yīng)用阿德福韋治療時(shí)，繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定治療可減少耐藥的發(fā)生。對(duì)于干擾素(IFN)治療CHB，HBeAg消失是較好的治療終點(diǎn)，由于IFN具有長(zhǎng)期免疫作用，在治療停止后仍能起作用，并產(chǎn)生持續(xù)治療應(yīng)答效應(yīng)。
HBeAg陰性CHB：由于HBV變異，部分HBV感染者體內(nèi)不表達(dá)HBeAg，因而，HBV DNA及ALT水平為判斷抗病毒治療效果及治療終點(diǎn)較好的指標(biāo)。有多中心研究顯示治療后24周時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)不到HBV DNA可作為次要終點(diǎn)，因?yàn)?個(gè)月時(shí)檢測(cè)不到HBV DNA并不能保證治療后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。有學(xué)者認(rèn)為拉米夫定治療HBeAg陰性CHB 2年期內(nèi)，間隔3個(gè)月以上，用PCR檢測(cè)3次HBV DNA均為陰性，可停止治療。
二、幾個(gè)相關(guān)概念及抗病毒治療適應(yīng)證
1. 無(wú)癥狀HBsAg攜帶者與無(wú)癥狀HBV攜帶者：在我國(guó)2000年推出的《病毒性肝炎防治方案》[1]中，對(duì)于慢性HBsAg攜帶者只是在病原學(xué)診斷中簡(jiǎn)短描述為“無(wú)任何臨床癥狀和體征，肝功能正常，HBsAg持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上者”，處理上主要是加強(qiáng)對(duì)其管理。而在2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中，對(duì)于乙型肝炎的臨床診斷中則明確提出了對(duì)“攜帶者”的診斷，并將其分為兩類：慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者;同時(shí)增加了“隱匿性CHB”的診斷，將血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有CHB的臨床表現(xiàn)，可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽(yáng)性的患者界定為隱匿性CHB;并明確提出，約20%隱匿性CHB患者除HBV DNA陽(yáng)性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。這就為過(guò)去有肝炎臨床表現(xiàn)、病毒學(xué)指標(biāo)陰性或病毒學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性而無(wú)癥狀的HBV攜帶者及不明原因的肝炎患者提供了診斷選擇。但診斷時(shí)需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。這標(biāo)志著肝病學(xué)界在對(duì)CHB認(rèn)識(shí)上的一大進(jìn)步，填補(bǔ)了我們對(duì)CHB認(rèn)識(shí)上的又一空白。
2. HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性CHB：由于有些患者感染的HBV發(fā)生選擇性突變而無(wú)法表達(dá)HBeAg，逐漸發(fā)展成為HBeAg陰性的CHB。根據(jù)HBeAg和抗-HBe的情況，CHB分為HBeAg陽(yáng)性的CHB和HBeAg陰性的CHB兩種。對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB的治療，聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon，PEG-INF)和核苷(酸)類似物均可作為選擇。本期趙鴻等對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB患者230例隨機(jī)給予PEG-IFNα-2b或IFNα-2b治療，比較二者的療效和安全性后，認(rèn)為PEG-IFNα-2b治療HBeAg陽(yáng)性CHB的應(yīng)答率從數(shù)值上看優(yōu)于IFNα-2b，但除隨訪24周時(shí)的HBeAg陰轉(zhuǎn)率外，其余病毒學(xué)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩種IFN安全性相似。目前國(guó)內(nèi)外肝病學(xué)界仍認(rèn)為血清HBV DNA≥10E5拷貝/ml可作為是否需要治療的界限。但血清HBV DNA<10E5拷貝/ml的HBV感染者是否需要治療尚存在爭(zhēng)議。結(jié)合ALT水平及肝活體組織病理學(xué)檢查情況選擇治療與否的個(gè)體化處理方案值得推薦，因?yàn)橐恍┭芯恳呀?jīng)表明，部分CHB患者雖然血清HBV DNA水平較低，但肝臟損害嚴(yán)重，抗病毒治療可在一定程度上阻止肝臟炎癥的進(jìn)展，減少肝硬化及肝癌的發(fā)生，提高生存質(zhì)量。在治療上，我國(guó)推薦：血清HBV DNA≥ 1×10E5拷貝/ml，ALT水平≥2×正常值上限(ULN)者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell肝組織炎癥活動(dòng)度計(jì)分(histologic activity scores of inflammatory，HAI)≥4，或炎癥壞死≥G2者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。可根據(jù)具體情況和患者的意愿，選用IFNα (ALT水平<10×ULN) 或核苷 (酸) 類似物治療。對(duì)HBV DNA陽(yáng)性但低于1×105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測(cè)病情3個(gè)月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常，則應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。HBeAg陰性CHB患者，血清HBV DNA水平通常較HBeAg陽(yáng)性患者低，而且血清HBV DNA波動(dòng)幅度大，肝穿刺活體組織病理學(xué)檢查對(duì)病變程度的判斷更為重要，這不僅可以明確肝臟炎癥分級(jí)分期，作為確定治療與否的依據(jù)，而且可資鑒別是HBsAg攜帶者還是ALT正常的HBeAg陰性CHB患者。對(duì)HBeAg陰性CHB患者，美國(guó)、歐洲及亞太肝病學(xué)會(huì)均推薦：當(dāng)血清HBV DNA≥10E5拷貝/ml時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，而當(dāng)血清HBV DNA<10E5拷貝/ml時(shí)不治療，宜進(jìn)行隨訪監(jiān)測(cè)。我國(guó)推薦：血清HBV DNA≥1×10E(4)拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示Knodell HAI ≥4或炎癥壞死≥G2者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)達(dá)不到上述推薦治療標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。
因此，我們?cè)谶x擇CHB抗病毒治療方案時(shí)，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估其在降低肝病相關(guān)疾病的發(fā)病率及病死率中有多大作用，同時(shí)可能產(chǎn)生哪些不良后果。因?yàn)槟壳耙敫鼿BV尚不可能，對(duì)大多數(shù)CHB患者來(lái)說(shuō)，治療都是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。當(dāng)然，目前所批準(zhǔn)用于臨床的治療方案均經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)證明，是安全有效的，但這些安全性還需要數(shù)年甚至數(shù)十年來(lái)進(jìn)一步證實(shí);加之長(zhǎng)期用藥而發(fā)生的耐藥，這不僅抵消了初期的治療進(jìn)展，甚至加重肝臟損害，就大大限制了將來(lái)治療的選擇。目前的治療方案僅被推薦用于活動(dòng)期或進(jìn)展期、HBV DNA高水平復(fù)制的患者;所有藥物均可用于CHB的初次治療，但對(duì)于核苷(酸)類似物治療應(yīng)謹(jǐn)慎選擇病例及藥物;對(duì)臨床顯示有肝硬化的患者，不宜選擇IFN治療。在確定治療方案時(shí)應(yīng)對(duì)患者年齡、就醫(yī)情況、肝病嚴(yán)重程度、優(yōu)先選擇方案及預(yù)期療程等各方面進(jìn)行綜合考慮，進(jìn)行個(gè)體化治療。
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