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乙型肝炎特殊人群抗病毒治療的新認識

南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院感染內科暨肝病中心

隨著慢性乙型肝炎(CHB)診療指南的不斷更新、完善，及抗HBV一線治療藥物的上市應用，大大改善了乙型肝炎患者長期治療的獲益，降低了乙型肝炎肝硬化及肝癌的發(fā)生率，提高了患者的生活質量和總體預后。然而各大指南對乙型肝炎特殊人群的抗病毒治療的循證醫(yī)學證據相對不足，這類人群的抗病毒指征、藥物選擇、治療方案等日益受到重視。本文將重點探討妊娠婦女、合并慢性腎功能損害(chronic kidney diseases，CKD)的乙型肝炎患者的抗病毒治療問題。

1　妊娠期應用抗病毒藥物減少母嬰傳播的效果和安全性

在臨床實踐中，即使HBsAg 陽性的孕婦分娩的新生兒接種乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，仍有5%～10% 感染HBV，尤其母親為HBeAg陽性、高病毒載量者。2015年亞太肝病學會(APASL)指南、美國肝病學會(AASLD)指南及中國乙型肝炎防治指南均提出在與患者充分溝通并權衡利弊后，對于HBV DNA 病毒載量高的乙型肝炎孕婦，可于妊娠中后期開始給予替諾福韋酯(TDF)、替比夫定(LdT)或拉米夫定(LAM)抗病毒治療，以降低母嬰垂直傳播的風險。這部分患者可考慮在產后0～4個月停藥，停藥后密切隨訪患者血清生化學指標的變化。2016年Pan等研究結果顯示：對于高病毒載量、HBeAg陽性的乙型肝炎孕婦，TDF治療組(孕30～32周開始TDF 治療至產后4周)與未治療組相比，產后28周HBV 的母嬰傳播率明顯降低，體現在意向治療分析人群(5.0% vs 18.0% ，P =0.007)和符合方案人群(0 vs 7.0 %，P=0.01)中;治療組與未治組出生嬰兒的出生缺陷率無顯著性差異(2% vs 1% ，P =1.00)?？鼓孓D錄病毒治療妊娠登記系統(tǒng)對17,322例應用抗病毒治療的孕婦(其中有4013例孕婦應用TDF 治療)進行分析，結果顯示應用TDF 治療的孕婦分娩的新生兒發(fā)生出生缺陷的比率(2.4% )與普通人群(2.7% )一致，不存在統(tǒng)計學差異。

2　分娩方式及產后哺乳方式的選擇

乙型肝炎孕婦的分娩方式應該根據產科醫(yī)生的判斷，當然分娩過程中還是要考慮到HBV產時感染的風險。在臨床工作中，大部分醫(yī)生和患者傾向于選擇剖宮產以降低HBV母嬰傳播的風險。2015 年我國唐紅研究團隊對256對乙型肝炎孕婦及其嬰幼兒進行為期3年的隨訪觀察，結果顯示經陰道分娩是乙型肝炎孕婦發(fā)生HBV母嬰傳播的危險因素之一，應優(yōu)先考慮剖宮產。多項臨床回顧性研究數據也顯示對于HBeAg陽性的乙型肝炎孕婦，新生兒在均進行乙型肝炎疫苗及HBIG 接種的情況下，剖宮產能更好的提高阻斷HBV母嬰傳播的成功率。Pan等的研究結果顯示，在所有的新生兒接種乙型肝炎疫苗和HBIG的情況下，低病毒載量的CHB 產婦不管采取何種分娩方式均不發(fā)生HBV 母嬰傳播;對于HBeAg陽性且分娩前高病毒載量的母親選擇擇期剖宮產優(yōu)于自然分娩或緊急剖宮產，自然分娩和緊急剖宮產之間比較差異沒有統(tǒng)計學意義;對于乙型肝炎孕婦總體人群而言，剖宮產與自然分娩在降低HBV母嬰傳播方面無明顯差異。然而，這些結論多數是基于回顧性研究的結果，缺乏前瞻性臨床研究證據，尚待進一步驗證。2015年AASLD指南也認為沒有足夠證據顯示剖宮產能降低HBV母嬰傳播。權衡現有的臨床證據，高病毒載量的乙型肝炎孕婦在妊娠中晚期啟動抗病毒治療以及新生兒接受HBIG 和乙型肝炎疫苗的標準免疫預防是降低HBV 母嬰傳播的主要途徑，目前尚不推薦剖宮產來預防HBV母嬰傳播。

針對正在口服抗病毒藥的哺乳期CHB 婦女是否可以母乳喂養(yǎng)，目前也尚無統(tǒng)一的推薦意見。2015 APASL指南及2015年中國指南則認為抗病毒治療期間不宜母乳喂養(yǎng)，讓嬰幼兒繼續(xù)暴露于核苷和核苷酸類藥物(NAs)下的安全性尚未明了，這兩大指南均建議停用抗病毒藥物后開始母乳喂養(yǎng)。然而2015 年AASLD 指南則認為哺乳期接受抗病毒治療的婦女可以進行母乳喂養(yǎng)，乳汁中抗病毒藥物的濃度極低，遠遠低于母親血液的濃度，不足以引起毒副作用。既往有多項研究提出哺乳期使用LAM 或TDF，乳汁中藥物暴露低于宮內藥物暴露，沒有證據提示乳汁中低劑量的藥物濃度對母乳喂養(yǎng)的嬰兒有不良作用，母乳喂養(yǎng)期間可以使用LAM 和TDF，而且還需要考慮到目前配方奶的質量問題，特別是在經濟不發(fā)達的地區(qū)，母乳喂養(yǎng)更能保障嬰兒的營養(yǎng)需求以及安全問題。綜上，在充分告知患者及患者家屬的情況下，對于產后無法停用抗病毒藥物的產婦可根據個人意愿選擇母乳喂養(yǎng)。當然，希望有更多的臨床隊列以及長期隨訪觀察數據來探索和證實。

3　CKD在CHB人群中的發(fā)生率及其危險因素

我國慢性腎病患病率高，2012年Zhang等在中國成年人中進行的一項全國的橫斷面抽樣調查結果顯示，我國成年人群CKD的總患病率為10.8% 。年齡、高血壓、糖尿病、心腦血管疾病史、高尿酸血癥、腎毒性藥物攝入等都是CKD 發(fā)生的危險因素。2015 年臺灣健保數據統(tǒng)計結果顯示，CHB人群合并CKD發(fā)生率達6.2% 。肝硬化人群中CKD 的發(fā)生率增加，本研究中心的橫斷面研究結果顯示乙型肝炎相關肝硬化人群CKD 的發(fā)生率達8.4% ，并隨著CTP評分的增加腎功能損害呈加劇趨勢。2016年本研究中心針對抗病毒治療CHB 的橫斷面研究結果顯示，抗病毒治療人群中CKD 的發(fā)病率達7.2% ，高血壓、糖尿病、肝硬化是CHB人群發(fā)生CKD的獨立危險因素。臨床工作中應該重視CHB 人群腎功能的評估，及時發(fā)現合并CKD 的CHB 患者。

4　CHB合并CKD患者的抗病毒治療推薦意見

▲ 2012年歐洲肝病學會(EASL)指南建議：在抗病毒治療前應評估基線腎功能，在接受阿德福韋酯(ADV)/TDF治療的患者，應定期檢測血肌酐和血磷。

▲ 2015年世界衛(wèi)生組織(WHO)指南建議治療前及治療過程中需監(jiān)測腎功能。

▲ 2015年AASLD指南建議接受ADV/TDF治療的患者應監(jiān)測基線和治療期間患者的肌酐清除率、血磷、尿糖、尿蛋白等情況，若發(fā)生可疑ADV/TDF相關腎功能不全時，需根據情況換用其他抗病毒藥治療;用藥過程中需根據患者肌酐清除率進行劑量調整。

▲ 2015年APASL指南及中國指南進一步提出對于存在腎功能不全或腎損害風險的患者，推薦使用LdT或恩替卡韋(ETV)抗病毒治療。

NAs多數以藥物原型通過腎臟清除，肝病醫(yī)生在考慮抗HBV治療的同時，還應該考慮到其他影響患者腎臟功能的因素，積極治療合并疾病，和腎臟?？漆t(yī)生及時溝通，必要時請腎臟?？漆t(yī)生會診幫助制訂治療方案。對于已經存在腎臟疾病及其高危風險的CHB 患者，應盡可能避免應用ADV或TDF。對LAM耐藥或ETV與LdT療效不佳的患者，TDF是目前治療的佳選擇;其他情況下均應考慮ETV治療。多項臨床研究數據顯示ETV沒有腎損害跡象，LdT 可能具有改善患者腎功能的作用，但其發(fā)生機制尚待進一步研究。

5　總結

綜上，乙型肝炎特殊人群的抗病毒治療較普通CHB人群復雜，目前臨床治療中容易被忽視，特別是CHB妊娠患者、慢性腎損害患者，在婦產科、腎內科、腫瘤科、血液科等非肝病科室就診時，未能得到規(guī)范化的乙型肝炎治療和預防。作為肝病科臨床醫(yī)生及工作者，應該進行更多的臨床研究，做到治療方案規(guī)范化，加大力度普及乙型肝炎特殊人群管理及治療規(guī)范，幫助指導其他科室管理乙型肝炎特殊人群，加強科室間合作，幫助患者獲得更好的疾病管理及預后。隨著乙型肝炎特殊人群臨床研究的不斷深入，多學科協(xié)作診療模式的不斷開展，乙型肝炎特殊人群的抗病毒治療必將受到越來越多的醫(yī)務工作者重視并且規(guī)范化，指南也會得以進一步完善。

摘自：《臨床肝膽病雜志》第32卷第11期