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制度發(fā)力 中國制藥業(yè)送走創(chuàng)新成就最大的一年——2020證券時報藥物創(chuàng)新年度報告

如果說2015年是中國藥物創(chuàng)新的元年，剛剛過去的2020年，則是中國制藥業(yè)創(chuàng)新成就最大的一年。

2020年，727件國產1類創(chuàng)新藥臨床申請獲批準，較2019年增長114%；15個國產1類創(chuàng)新藥獲批上市，較2019年的9個增長67%。不過，與歐美等先進國家的差距仍在，急功近利的問題尚存，同質競爭的風險也已顯現。從創(chuàng)新布局來看，快速跟進依然是大多數制藥企業(yè)的主要做法，真正具有創(chuàng)新性且處于全球領先的產品占比還較少。

中國制藥業(yè)交出歷史上最靚麗的創(chuàng)新成績單

證券時報創(chuàng)新醫(yī)藥部新藥數據庫顯示，2020年藥審中心受理國產1類創(chuàng)新藥注冊申請828件，其中受理臨床申請781件，上市申請43件，與2019年相比，受理臨床申請和上市申請數量分別增長了55%和72%。按藥品類型統(tǒng)計，化學藥574個，生物制品254個。

審評通過方面，2020年藥審中心審評通過批準國產1類創(chuàng)新藥臨床申請727件，較2019年的340件增長114%。2020年國家藥品監(jiān)督管理局共批準15個國產1類創(chuàng)新藥上市，較2019年的9個增長67%。

2020年8月4日，證券時報正式發(fā)布“人民金融·創(chuàng)新藥指數”。截至12月31日，“人民金融·創(chuàng)新藥指數”追蹤的創(chuàng)新藥升至701個，較7月1日基準日增加了179個成分樣本，指數累計上漲32.55%。

在“人民金融·創(chuàng)新藥指數”的成分樣本中，目前有70%的品種進入了臨床試驗階段，其中8個獲批上市，32個處于上市申請階段，21個處于三期臨床或關鍵臨床階段，這些品種有望在未來數年內惠及患者。其中，澤璟制藥的多納非尼被稱為2020年全球具有進程碑意義的臨床研究，目前一線治療晚期肝細胞癌III期研究達到了預設的主要終點，有望在2021下半年獲批上市。

過去我國是單純的新藥引進國，而2020年一批中國本土公司自主研發(fā)的項目成功實現對外授權，既有獲批上市的新藥、臨床階段項目，也有一些臨床前項目、創(chuàng)新前沿專利技術。如2020年6月9日，信達生物宣布與羅氏集團達成研發(fā)戰(zhàn)略合作，涵蓋多個腫瘤細胞治療和雙特異性抗體。2020年8月18日，又與禮來制藥達成擴大免疫腫瘤藥物抗PD-1單克隆抗體達伯舒?的戰(zhàn)略合作，新的合作將拓展至全球市場。

2020年，對外授權的新藥或在研項目交易總額在1億元美金以上的中國藥企就超過18家。如果說2006年石藥集團向美國轉讓恩必普軟膠囊專利使用權還是個例，如今中國藥企對外授權已是多點開花，并呈現出多樣性。

展望2021年，我國創(chuàng)新藥審評審批有望取得更大的成就。在“人民金融·創(chuàng)新藥指數”處于上市申請階段的成分樣本中，預計有19個有望在2021年獲批上市。其中，艾力斯的甲磺酸伏美替尼、智飛生物的母牛分枝桿菌疫苗（結核感染人群用）等進展較快，有望在2021年1季度獲批上市。

上市藥企和一批創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)成為創(chuàng)新主力

上市藥企是我國新藥創(chuàng)制的主力軍，“人民金融·創(chuàng)新藥指數”的701個成分樣本，來自于91家上市藥企（包括在國內、香港和美國上市的公司）和249家非上市藥企的創(chuàng)新藥。其中，91家上市藥企貢獻了357個，占比51%。以上市地點分，91家上市藥企有61家是A股上市公司，20家是港股上市公司，7家是美股上市公司，3家是A+H股上市公司。

另一方面，非上市藥企也展現出蓬勃的創(chuàng)新力，249家非上市藥企擁有在研創(chuàng)新藥，表明我國仍有大量創(chuàng)新性生物醫(yī)藥公司具有上市潛力。此前，不少小型生物技術藥企定位于創(chuàng)新藥，但受制于沒有利潤，故而未上市。近年的IPO改革為這類企業(yè)“敞開”了大門，2020年艾力斯、藥明巨諾、德琪醫(yī)藥等多家未盈利的創(chuàng)新型藥企成功登陸資本市場。

我國創(chuàng)新藥研發(fā)呈現出馬太效應，頭部企業(yè)往往擁有多個或一批創(chuàng)新藥品種。以數量計，創(chuàng)新藥第一梯隊有6家企業(yè)，分別是恒瑞醫(yī)藥、中國生物制藥、東陽光、石藥集團、信達生物和復星醫(yī)藥，這些企業(yè)均有10個以上創(chuàng)新藥。

恒瑞醫(yī)藥表現最為突出，有37個創(chuàng)新藥被納入指數。從布局來看，抗腫瘤藥是其布局核心，37個創(chuàng)新藥中有半數是抗腫瘤藥物。恒瑞醫(yī)藥堅定地執(zhí)行快速跟進策略，緊隨國際前沿熱門靶點，且進度保持居于前列，其EZH2、CD47、c-Met、PD-L1/TGFβ等靶點藥物國內最早進入臨床。

其次是中國生物制藥，有27個創(chuàng)新藥被納入指數，創(chuàng)新藥得分為755，公司處于向創(chuàng)新藥轉型的關鍵時期，近5年累計研發(fā)費用近90億元，5年復合增長率達23%。東陽光、石藥集團、信達生物、復星醫(yī)藥也是公認的創(chuàng)新藥龍頭，創(chuàng)新藥得分均超400分。

中國生物制藥、東陽光、復星醫(yī)藥布局以化藥為主，生物藥布局較少，中國生物制藥和復星醫(yī)藥過半創(chuàng)新藥均屬于抗腫瘤領域，也布局抗感染和消化系統(tǒng)藥物；東陽光的創(chuàng)新藥布局較分散，以抗感染藥物和呼吸系統(tǒng)藥物為主。

近年來，石藥集團在研發(fā)上聚焦抗腫瘤領域，在其17個創(chuàng)新藥中有11個屬于抗腫瘤藥，石藥集團化藥、生物藥布局趨于全面，且生物藥賽道布局超前，在其4個生物藥中，既有全新靶點的單抗藥物，又有熱門的雙抗和抗體偶聯藥物。信達生物是我國生物醫(yī)藥近年來發(fā)展的代表性生物技術公司，已有6款雙抗獲批開展臨床試驗，是國內雙抗布局最廣的企業(yè)。在信達生物的雙抗品種中，同時靶向PD-1/PD-L1的IBI318進展最快，于2020年10月中旬登記啟動了2期臨床。

第二梯隊包括科倫藥業(yè)、貝達藥業(yè)、康緣藥業(yè)、君實生物等21家企業(yè)（含科研院所和大學），均有5個以上創(chuàng)新藥，其中君實生物、亞盛醫(yī)藥、翰森制藥、基石藥業(yè)等是資本市場的新面孔，第二梯隊多為研發(fā)布局以腫瘤靶向藥物為主的生物科技企業(yè)。

第三梯隊包括珍寶島、天境生物、先聲藥業(yè)、瓔黎藥業(yè)等39家企業(yè)（含科研院所和大學），均有3個以上創(chuàng)新藥。第三梯隊中也不乏有重磅品種的企業(yè)，如2020年天境生物簽署了其CD47單抗兩項重磅合作，涉及金額超百億元，創(chuàng)下中國生物制藥企業(yè)向海外授權交易的新紀錄。先聲藥業(yè)1類新藥依達拉奉右莰醇注射用濃溶液2020年7月底獲批上市，是近5年來全球唯一獲批的腦卒中新藥，該藥在獲批5個月后即進入醫(yī)保，有望實現研發(fā)成果的快速變現。

第一、第二和第三梯隊企業(yè)分別擁有122個、123個和129個創(chuàng)新藥，合計占到創(chuàng)新藥總數的53%。

從地區(qū)分布來看，第一、第二和第三梯隊66家創(chuàng)新藥企業(yè)集中分布在江蘇和上海，兩地分別有17家和14家企業(yè)，合計占到總數的近一半；其次是浙江和廣東，均有7家創(chuàng)新藥企業(yè)，其余企業(yè)主要分布在北京（5家）、四川（3家）、天津（2家）等省市。

資本市場、醫(yī)保和藥審制度改革形成了強大推動力

創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、投入大，國際上，一個創(chuàng)新藥的研發(fā)周期在10年以上、投入在20億元以上，沒有強大的制度支撐，換不來如今我國藥物創(chuàng)新的成就。

2020年，A股和港股生物制藥IPO企業(yè)合計達到51家，較2019年大幅增長122%。資本市場改革一定程度上解決了創(chuàng)新藥研發(fā)周期長、投入大的問題。

2018年的港交所改革、2019年的科創(chuàng)板落地，以及2020年創(chuàng)業(yè)板注冊制的實施，向進入臨床二期、尚未盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)“敞開”了大門，不僅解決了部分創(chuàng)新藥企業(yè)的研發(fā)資金問題，也給創(chuàng)新藥創(chuàng)業(yè)者帶來了強勁的激勵，給投資機構提供了高效的退出渠道，從而從更大層面上激勵科學家和企業(yè)對創(chuàng)新藥的投入。2020年全球生物醫(yī)藥領域融資事件中，晶泰科技、聯拓生物、云頂新耀3家創(chuàng)新藥企融資額均在3億美元以上。

目前，在“人民金融·創(chuàng)新藥指數”的創(chuàng)新藥企業(yè)中，天廣實、凱因科技、倍特藥業(yè)、一力制藥四家藥企正在沖擊IPO，2021年有望登陸A股市場。上海證券交易所科創(chuàng)板最新公示，凱因科技的上市申請已于近日注冊生效。這意味著該公司有望于近期正式在科創(chuàng)板上市。根據招股說明書，凱因科技本次公開發(fā)行擬募資約10.92億元，募集資金計劃將主要用于新藥研發(fā)。

2015年以來，國家藥監(jiān)局持續(xù)改革藥品審評審批制度，完善藥品研發(fā)、注冊、生產監(jiān)管，加快新藥上市速度。2020年，新修訂的《藥品管理法》正式實施，國家藥監(jiān)局出臺《藥品生產監(jiān)督管理辦法》、《藥品注冊管理辦法》《疫苗生產流通管理規(guī)定（征求意見稿）》等，完善上市許可持有人（MAH)主體責任及相關制度，最近又在上海、深圳等地設立了審評分中心，鼓勵創(chuàng)新的氛圍逐漸形成，大量符合條件的藥物可通過突破性治療藥物、附條件批準、優(yōu)先審評審批、特別審批四個加快通道獲批上市。

國家醫(yī)保局在2018年組建后整合了醫(yī)保政策、基金管理、藥品價格管理、招標采購等各項職能后，積極探索仿制藥藥品帶量采購、國家藥品價格談判和醫(yī)保目錄調整，在約束仿制藥盈利空間的同時，為創(chuàng)新藥使用騰出了空間，推動藥企加大創(chuàng)新藥的研發(fā)投入。而新修改的《專利法》新增了關于藥品專利最長5年補償期的規(guī)定，也給新藥研發(fā)帶來重大利好。

此外，近年，除了國家層面外，江蘇、上海、廣東、北京等地紛紛出臺政策支持蘇州、張江、大興等醫(yī)藥創(chuàng)新園，培育出了一批優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企業(yè)。

在制度的感召下，越來越多的海外創(chuàng)新藥人才歸國，為創(chuàng)新藥行業(yè)帶來強大的技術支持。在政策、人才和資本的推動下，未來幾年國產創(chuàng)新藥有望迎來黃金發(fā)展期。

我國藥物創(chuàng)新短板仍較為明顯

2020年，FDA共批準53款新藥（截至2020/12/25），其中包括39個新分子實體和14個新生物制品，遠超我國批準的數量。從創(chuàng)新程度看，2020年FDA批準的新藥中，有9款屬于First-in-class藥物（全球首創(chuàng)靶點或機制的創(chuàng)新藥），而2020年我國獲批上市的創(chuàng)新藥多為快速跟進品種，表明我國藥物創(chuàng)新要趕上歐美的步伐還有很長的一段路要走。

2020年底，火爆的PD-1市場迎來“寒冬”，在醫(yī)保談判中，三大國產PD-1單抗全部進入醫(yī)保目錄，但價格降幅空前。而據中信證券研報，近3年來，每季度申請PD-1的臨床試驗數量穩(wěn)步增長，截至2020年三季度，共有314項進行中的PD-1/PD-L1臨床試驗，其中國內藥企申辦的占其中的209項。面對PD-1的定價，很難想象后來者還有多少利潤可言。

PD-1藥物扎堆是國內新藥研發(fā)同質化的一個縮影。從創(chuàng)新布局來看，我國有超過一半在研創(chuàng)新藥的適應癥集中在抗腫瘤，絕大部分的創(chuàng)新都是針對國際熱門靶點進行的快速跟隨，且基于同一靶點的研發(fā)同質化程度高；另外，針對新靶點設計的完全創(chuàng)新的新藥數量也較少，這是我國創(chuàng)新藥研發(fā)暴露出的短板。

創(chuàng)新藥研發(fā)同質化帶來的是被市場淘汰的風險將增加，最終可能挫傷研發(fā)的積極性，造成資本和人力的浪費。因此，國內做創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)應對此保持警醒，選擇具有中國特色的賽道進行差異化創(chuàng)新，如孤兒藥、罕見病藥等或更有前途。另外，藥物創(chuàng)新要站在技術前沿，避免技術迭代加快帶來的擠出效應。在創(chuàng)新藥逐步向差異化、國際化發(fā)展之時，創(chuàng)新藥行業(yè)也會迎來高質量的發(fā)展，最終開發(fā)真正的全球首創(chuàng)新藥。

近日，《醫(yī)藥魔方》刊發(fā)了一篇《中國first in class新藥研發(fā)，還缺什么？》的文章。文章說，國內在研品種中也不乏全新靶點或機制的藥物，但絕大多數并未進入臨床，或是進入臨床不久后即停滯不前，問題的核心是轉化研究不足。

創(chuàng)新藥研發(fā)通?？梢詣澐譃槿龎K：基礎科研、轉化研究和臨床研究，基礎研究和臨床研究之間往往上存在較大的間隔，而橋接兩者的，是轉化研究?；A科研方面，近十余年中國已取得長足進步；臨床研究方面，中國臨床研究有諸多明顯優(yōu)勢；相較而言，中國的轉化研究明顯偏弱，這背后的原因包括基礎和臨床的長年割裂、行業(yè)觀念和認可度的不足、領導者和執(zhí)行團隊的欠缺等諸多歷史因素，雖然近年來也開始有所改善，但仍然距離國際領先水平有較大差距。

近幾年，IPO制度的改革為眾多創(chuàng)新藥企業(yè)提供了上市機遇，醫(yī)藥企業(yè)成為了IPO的主力軍。但另一方面，創(chuàng)新藥企業(yè)“破發(fā)潮”也悄然來臨，已有相當大一批未盈利生物醫(yī)藥公司股價已跌破發(fā)行價，或者逼近發(fā)行價。截至2020年底，在2020年上市的未盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)中，百奧泰、和鉑醫(yī)藥、德琪醫(yī)藥、嘉和生物、開拓藥業(yè)等跌破發(fā)行價，若是將時間線放的更長，則還有邁博藥業(yè)、基石藥業(yè)、東曜藥業(yè)、中國抗體、復宏漢霖等股價也已位于發(fā)行價下方。

究其原因，或是資本市場從初期的對創(chuàng)新藥一味地追棒進入了冷靜期。經過時間的沉淀，最終研發(fā)管線優(yōu)異和商業(yè)化能力強的創(chuàng)新藥才會被市場認同。從這個角度來看，創(chuàng)新藥企只有搞真正的創(chuàng)新藥研發(fā)、走差異化道路才會勝出。