全球約有乙型肝炎病毒(HBV)感染者3.5億，每年有50～100萬患者死于HBV感染相關疾病。慢性乙型肝炎(CHB)隨著病情的進展而發(fā)生肝硬化和肝癌已是不爭的事實，嚴重威脅人們的健康。近年，乙型肝炎抗病毒藥物的研究進展較大,為臨床醫(yī)師提供了較多抗病毒治療的選擇;因而美國、歐洲、亞太地區(qū)及我國相繼修訂了乙型肝炎的防治指南，為臨床醫(yī)師的臨床診斷治療工作提供參考。
一、治療目標、策略、終點及療效的判定
據(jù)亞太地區(qū)肝病學會推薦，CHB以清除或持久地抑制HBV復制為主要治療目標;短期目標以減輕肝臟炎癥、預防肝纖維化和(或)肝功能失代償，確保HBV DNA消失和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常為主;遠期目標是防止ALT反彈導致肝功能失代償，防止進展為肝硬化和(或)肝癌，延長患者生存時間。對于何時停止治療也是廣大肝病患者及醫(yī)師共同關注的焦點問題，目前認為，理想的抗病毒治療終點是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)消失、HBV清除，但往往難以實現(xiàn)。比較可行的治療終點是獲得持續(xù)的病毒學應答：HBV DNA抑制、ALT復常和乙型肝炎e抗原(HBeAg)陰轉，但目前只有部分病例可達到此狀態(tài);現(xiàn)實的終點就是病毒抑制：HBV DNA抑制和ALT復常。
HBeAg陽性CHB：HBeAg血清學轉換是核苷(酸)類似物治療CHB的較好終點，因為，核苷(酸)類似物在治療時可抑制HBV復制，但若未發(fā)生HBeAg血清學轉換就停止治療，則常發(fā)生病毒學復發(fā)，這也是核苷(酸)類似物如拉米夫定在治療CHB過程中不能隨意停藥的原因之一。核苷(酸)類似物治療CHB發(fā)生耐藥突變，如YMDD變異等，也是臨床治療工作中的一大難題。關于YMDD耐藥變異位點及原因的探索，本期封波等以錯配聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性分析法檢測YMDD基因序列，發(fā)現(xiàn)D553G變異可能是CHB患者拉米夫定治療無效的原因之一;拉米夫定治療后出現(xiàn)的HBV基因組P區(qū)YMDD變異可能是抗病毒藥物誘導的結果。本期盧建溪等對4例服用阿德福韋患者的系列血清進行研究，結果顯示HBV全基因組序列中有幾處氨基酸變異很可能與HBV對阿德福韋的耐藥逃逸有關。對耐拉米夫定HBV感染患者應用阿德福韋治療時，繼續(xù)應用拉米夫定治療可減少耐藥的發(fā)生。對于干擾素(IFN)治療CHB，HBeAg消失是較好的治療終點，由于IFN具有長期免疫作用，在治療停止后仍能起作用，并產(chǎn)生持續(xù)治療應答效應。
HBeAg陰性CHB：由于HBV變異，部分HBV感染者體內(nèi)不表達HBeAg，因而，HBV DNA及ALT水平為判斷抗病毒治療效果及治療終點較好的指標。有多中心研究顯示治療后24周時聚合酶鏈反應(PCR)檢測不到HBV DNA可作為次要終點，因為6個月時檢測不到HBV DNA并不能保證治療后的持續(xù)病毒學應答。有學者認為拉米夫定治療HBeAg陰性CHB 2年期內(nèi)，間隔3個月以上，用PCR檢測3次HBV DNA均為陰性，可停止治療。
二、幾個相關概念及抗病毒治療適應證
1. 無癥狀HBsAg攜帶者與無癥狀HBV攜帶者：在我國2000年推出的《病毒性肝炎防治方案》[1]中，對于慢性HBsAg攜帶者只是在病原學診斷中簡短描述為“無任何臨床癥狀和體征，肝功能正常，HBsAg持續(xù)陽性6個月以上者”，處理上主要是加強對其管理。而在2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中，對于乙型肝炎的臨床診斷中則明確提出了對“攜帶者”的診斷，并將其分為兩類：慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者;同時增加了“隱匿性CHB”的診斷，將血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有CHB的臨床表現(xiàn)，可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽性的患者界定為隱匿性CHB;并明確提出，約20%隱匿性CHB患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學標志物均為陰性。這就為過去有肝炎臨床表現(xiàn)、病毒學指標陰性或病毒學指標陽性而無癥狀的HBV攜帶者及不明原因的肝炎患者提供了診斷選擇。但診斷時需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。這標志著肝病學界在對CHB認識上的一大進步，填補了我們對CHB認識上的又一空白。
2. HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB：由于有些患者感染的HBV發(fā)生選擇性突變而無法表達HBeAg，逐漸發(fā)展成為HBeAg陰性的CHB。根據(jù)HBeAg和抗-HBe的情況，CHB分為HBeAg陽性的CHB和HBeAg陰性的CHB兩種。對于HBeAg陽性CHB的治療，聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon，PEG-INF)和核苷(酸)類似物均可作為選擇。本期趙鴻等對HBeAg陽性CHB患者230例隨機給予PEG-IFNα-2b或IFNα-2b治療，比較二者的療效和安全性后，認為PEG-IFNα-2b治療HBeAg陽性CHB的應答率從數(shù)值上看優(yōu)于IFNα-2b，但除隨訪24周時的HBeAg陰轉率外，其余病毒學指標差異均無統(tǒng)計學意義;兩種IFN安全性相似。目前國內(nèi)外肝病學界仍認為血清HBV DNA≥10E5拷貝/ml可作為是否需要治療的界限。但血清HBV DNA<10E5拷貝/ml的HBV感染者是否需要治療尚存在爭議。結合ALT水平及肝活體組織病理學檢查情況選擇治療與否的個體化處理方案值得推薦，因為一些研究已經(jīng)表明，部分CHB患者雖然血清HBV DNA水平較低，但肝臟損害嚴重，抗病毒治療可在一定程度上阻止肝臟炎癥的進展，減少肝硬化及肝癌的發(fā)生，提高生存質量。在治療上，我國推薦：血清HBV DNA≥ 1×10E5拷貝/ml，ALT水平≥2×正常值上限(ULN)者，或ALT<2×ULN，但肝組織學顯示Knodell肝組織炎癥活動度計分(histologic activity scores of inflammatory，HAI)≥4，或炎癥壞死≥G2者，應進行抗病毒治療?？筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿，選用IFNα (ALT水平<10×ULN) 或核苷 (酸) 類似物治療。對HBV DNA陽性但低于1×105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBV DNA仍未轉陰，且ALT異常，則應進行抗病毒治療。HBeAg陰性CHB患者，血清HBV DNA水平通常較HBeAg陽性患者低，而且血清HBV DNA波動幅度大，肝穿刺活體組織病理學檢查對病變程度的判斷更為重要，這不僅可以明確肝臟炎癥分級分期，作為確定治療與否的依據(jù)，而且可資鑒別是HBsAg攜帶者還是ALT正常的HBeAg陰性CHB患者。對HBeAg陰性CHB患者，美國、歐洲及亞太肝病學會均推薦：當血清HBV DNA≥10E5拷貝/ml時進行抗病毒治療，而當血清HBV DNA<10E5拷貝/ml時不治療，宜進行隨訪監(jiān)測。我國推薦：血清HBV DNA≥1×10E(4)拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學檢查顯示Knodell HAI ≥4或炎癥壞死≥G2者，應進行抗病毒治療。對達不到上述推薦治療標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療。
因此，我們在選擇CHB抗病毒治療方案時，應仔細評估其在降低肝病相關疾病的發(fā)病率及病死率中有多大作用，同時可能產(chǎn)生哪些不良后果。因為目前要想根除HBV尚不可能，對大多數(shù)CHB患者來說，治療都是一個長期的過程。當然，目前所批準用于臨床的治療方案均經(jīng)過臨床試驗證明，是安全有效的，但這些安全性還需要數(shù)年甚至數(shù)十年來進一步證實;加之長期用藥而發(fā)生的耐藥，這不僅抵消了初期的治療進展，甚至加重肝臟損害，就大大限制了將來治療的選擇。目前的治療方案僅被推薦用于活動期或進展期、HBV DNA高水平復制的患者;所有藥物均可用于CHB的初次治療，但對于核苷(酸)類似物治療應謹慎選擇病例及藥物;對臨床顯示有肝硬化的患者，不宜選擇IFN治療。在確定治療方案時應對患者年齡、就醫(yī)情況、肝病嚴重程度、優(yōu)先選擇方案及預期療程等各方面進行綜合考慮，進行個體化治療。
