【肝豆狀核變性】簡介
肝豆狀核變性是以青少年為主的遺傳性疾病，由銅代謝障礙引起。其特點為肝硬化、大腦基底節(jié)軟化和變性、角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischer環(huán))，伴有血漿銅藍蛋白缺少和氨基酸尿癥。又名Wilson病。
肝豆狀核變性基本知識
是否屬于醫(yī)保：醫(yī)保疾病
別名： Wilson病,威爾遜變性，顫癥
發(fā)病部位： 肝 顱腦
傳染性：無傳染性
多發(fā)人群：無特殊發(fā)病群體
相關癥狀： 注意力不集中 無力 肝功能衰竭 鼻衄 肝昏迷
并發(fā)疾?。?褥瘡 骨折
肝豆狀核變性診療知識
就診科室： 神經內科
治療費用： 不同醫(yī)院收費標準不一致，市三甲醫(yī)院約(5000-20000元)
治愈率：20%
治療方法： 藥物治療
相關檢查： 肝功能檢查 腎功能檢查 骨關節(jié)及軟組織CT檢查 EEG 腦誘發(fā)電位
相關手術： 脾切除術
【肝豆狀核變性】哪些癥狀
常見癥狀
注意力不集中 無力 肝功能衰竭 鼻衄 肝昏迷 易激動
一、癥狀
1.本病通常發(fā)生于兒童期或青少年期，以肝臟癥狀起病者平均約年齡11歲，以神經癥狀起病者約平均19歲，少數(shù)可遲至成年期。絕大多數(shù)患者先出現(xiàn)神經癥狀，少數(shù)先出現(xiàn)肝臟癥狀，也有少數(shù)患者發(fā)癥狀為急性溶血性貧血、皮下出血、鼻衄、腎功能損害及精神癥狀等。起病緩慢，少數(shù)由于外傷、感染等原因呈急性發(fā)病，終都會出現(xiàn)肝臟及神經損害癥狀。
2.本病突出的神經系統(tǒng)表現(xiàn)是錐體外系癥狀
(1)震顫是常見發(fā)癥狀，自一側手部開始，先為細小震顫，逐漸變?yōu)榇执笳痤?，隨意運動時加重，可呈靜止性、意向性或姿勢性震顫，往往幾種震顫形式合并出現(xiàn)，隨病情進展震顫可波及四肢、頭部及下頜等;
(2)構音障礙也常見，表現(xiàn)講話聲音低沉、含糊或嘶啞，緩慢或斷續(xù)，嚴重時發(fā)不出聲來，是舌、唇、咽、喉和下頜運動減慢所致;流涎及吞咽困難也很常見，是咽喉肌、舌肌及面肌肌強直所致;
(3)肌張力障礙累及面部及口腔肌肉時出現(xiàn)“面具臉”、苦笑貌、怪異表情或口面部不自主運動等，累及肢體和軀干出現(xiàn)肢體僵硬、動作遲緩、手指運動緩慢、屈曲姿勢及變換姿勢困難等，步態(tài)異常表現(xiàn)起步困難、步履僵硬、拖曳而行，嚴重者類似帕金森病慌張步態(tài)，肢體舞蹈樣動作、手足徐動等也不少見;
(4)可有較廣泛神經系統(tǒng)損害，如小腦損害導致共濟失調及語言障礙，錐體系損害出現(xiàn)腱反射亢進、病理反射和假性球麻痹等，下丘腦損害產生肥胖、持續(xù)高熱及高血壓等;
(5)20歲前起病者常以肌張力障礙、Parkinson綜合征為主，年齡大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動作，癥狀緩慢發(fā)展，可階段性緩解或加重，亦有進展迅速者。
3.眼部損害
由于銅在角膜后彈力層沉積，95%～98%的患者可見K-F角膜環(huán)(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F環(huán)位于角膜與鞏膜交界處，在角膜內表面呈綠褐色或金褐色，寬約1。3mm。絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼，神經系統(tǒng)受累病人均可出現(xiàn)，有時需通過裂隙燈才可檢出。以往認為晚期出現(xiàn)向日葵白內障(sunflower cataract)，但Walshe觀察15例新診斷的病人，11例(73。3%)有此白內障，少數(shù)患者出現(xiàn)晶狀體渾濁、暗適應下降及瞳孔對光反應遲鈍等。
4.精神癥狀
見于10%～51%的患者，如以精神障礙為發(fā)或突出癥狀易誤診為精神病。早期可出現(xiàn)進行性智力減退、思維遲鈍、學習成績退步、記憶力減退、注意力不集中等，可有情感、行為及性格異常，情感失常相當多見，患者常無故哭笑、不安、易激動或騷動，對周圍環(huán)境缺乏興趣、表情癡愚和淡漠等。若不及時治療，晚期可發(fā)展成嚴重癡呆，出現(xiàn)幻覺等器質性精神病癥狀。
5.肝臟癥狀
肝臟是本病先受累部位，約80%的患者發(fā)生肝臟癥狀，多表現(xiàn)非特異性慢性肝病綜合征，如倦怠、無力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝昏迷等。10%～30%的患者發(fā)生慢性活動性肝炎，少數(shù)表現(xiàn)無癥狀性肝脾腫大，或僅轉氨酶持續(xù)升高無任何肝臟癥狀。肝臟損害可使體內激素代謝異常，導致內分泌紊亂，青春期延遲，女性月經不調、閉經或流產史，男性出現(xiàn)乳房發(fā)育等。極少數(shù)患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝細胞內銅向溶酶體轉移過快，引起溶酶體損害，導致肝細胞大量壞死。
6.腎臟損害
銅離子在近端腎小管及腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、多種氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、高鈣尿及蛋白尿等，少數(shù)患者可發(fā)生腎小管性酸中毒，伴發(fā)腎衰竭。并可產生骨質疏松、骨及軟骨變性等。
7.血液系統(tǒng)損害
極少數(shù)患者以急性溶血性貧血起病，大量銅從壞死肝細胞中釋放入血液，多見于青少年，大多數(shù)為致命性。部分患者因脾功能亢進導致全血細胞減少，出現(xiàn)鼻衄、牙齦出血及皮下出血等。
8.大部分患者有皮膚色素沉著，面部及雙小腿伸側明顯?？沙霈F(xiàn)眼調節(jié)功能減弱、集合能力及暗適應功能下降，發(fā)生心律失常等。
二、診斷
1.凡具下列情況應高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環(huán)和銅代謝測檢。
(1)已證實HLD患者的同胞。
(2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴發(fā)性肝炎)或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
(3)兒童或少年發(fā)生原因不明的肝硬化、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運動或精神錯亂，均需注意與HLD鑒別，必要時，需進一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
2.診斷標準
(1)家族遺傳史。父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
(2)緩慢進行性震顫、肌僵直、構語障礙等錐體外系癥狀、體征及(或)肝癥狀。
(3)肉眼或裂隙燈證實有K-F環(huán)。
(4)血清銅藍蛋白<200mg/L。
(5)尿銅>50μg/24h。
(6)肝銅>250μg/g(干重)。
判斷：凡完全具備上述(1)～(3)項或(2)及(4)項者，可確診為臨床顯性型。僅具有上述(3)～(5)項或(3)～(4)項者屬無癥狀型HLD。僅有(1)、(2)項或(1)、(3)項者，應懷疑HLD。
【肝豆狀核變性】應該做哪些檢查
常見檢查
肝功能檢查 腎功能檢查 骨關節(jié)及軟組織CT檢查 EEG 腦誘發(fā)電位 正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)CT檢查 尿銅 血漿銅藍蛋白(CP) 血清銅(Cu2+,Cu) 血清總蛋白(TP,TP0) 銅藍蛋白
檢查
實驗室檢查
1、血清CP及血清銅氧化酶活性測定是本病重要的診斷依據(jù)
①血清銅藍蛋白測定：WD患者血清CP<0.2g/L(正常值0.26～0.36g/L)，甚至為零，血清CP值與病情、病程及驅銅療效無關，不能作為病情監(jiān)測或療效觀察指標;新生兒血清CP值只有正常人的1/5，以后迅速升高，2～3個月達到成人水平;12歲前兒童血清CP矯正公式為：矯正后CP值=血清CP測定值×[(12-年齡)×1、7];須注意血清CP降低還見于腎病綜合征、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白-熱量不足性營養(yǎng)不良等;
②WD患者血清CP氧化酶活力<0.2密度(正常值0.2～0.532光密度)。
2、微量銅測定
①血清銅測定：正常人為14.7～20.5mmol/L，90%的WD患者血清銅降低，血清銅與病情和療效無關，原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、腎病綜合征及嚴重營養(yǎng)不良等患者血清銅也可降低;
②尿銅測定：多數(shù)WD患者24小時尿銅量顯著增加，服排銅藥后尿銅進一步增高，體內蓄積銅大量排出后尿銅量漸降低，尿銅量可作為臨床調整排銅藥劑量參考指標;WD患者通常尿銅量>200μg/24h(正常<50μg/24h)，個別高達1200μg/24h，少數(shù)患者正?；蛏愿?青霉胺負荷試驗：口服青霉胺后正常人和未經治療患者尿銅明顯增高，但患者更顯著;慢性活動性肝炎、原發(fā)性肝硬化等尿銅量也增高;
③肝銅量測定：是診斷WD金標準，由于難以普遍接受肝穿刺，不能作為常規(guī)檢查，生化檢查不能確診的病例測定肝銅量是必要的，正常肝銅含量50μg/g干重，WD患者多為250μg以上/g干重，雜合子及肝病患者肝銅含量雖可增高，但不超過250μg/g干重，穿刺肝組織恰為新生肝硬化結節(jié)可出現(xiàn)假陰性;
④離體培養(yǎng)皮膚成纖維細胞銅含量測定：早由Chan等(1980)報道，國內陳嶸等(1994)建立穩(wěn)定的離體培養(yǎng)皮膚成纖維細胞模型，對WD患者、雜合子及正常人皮膚成纖維細胞離體傳代培養(yǎng)，經高濃度銅孵育后WD患者胞漿內銅/蛋白比值遠高于雜合子組及正常對照組，二者完全無重疊，可確診不典型病例;
⑤放射性銅測定：口服或靜脈注射64Cu或67Cu后，示蹤觀察它與銅藍蛋白動力學變化，健康人放射性銅進入血液與血漿蛋白結合，出現(xiàn)第一次血濃度高峰，放射性銅進入肝臟并與肝銅蛋白(包括Apo-CP)結合，血漿放射性銅濃度下降，帶放射性銅的肝銅蛋白釋放入血出現(xiàn)第二次血濃度高峰;患者可出現(xiàn)四種異常：肝臟攝取銅障礙使第一次放射性血銅濃度高峰延長;放射性銅與CP結合障礙不出現(xiàn)第二次濃度高峰;膽道排銅障礙使糞便中放射性銅排泄減少而尿中排泄增加;放射性銅在體內轉換延長。
3、肝腎功能檢查
某些WD患者早期可無肝功能異常，肝損害可出現(xiàn)不同程度肝功能異常如血清總蛋白降低、γ-球蛋白增高等;腎功能損害可出現(xiàn)血清尿素氮及肌酐增高、尿蛋白等。
影像學檢查
1、骨關節(jié)X線檢查
約96%患者骨關節(jié)X線異常，雙腕關節(jié)常受損，表現(xiàn)骨質疏松、骨關節(jié)炎、骨軟化、關節(jié)周圍或關節(jié)內鈣化、自發(fā)性骨折和脊椎骨軟骨炎等。
2、神經影像學檢查
CT異常率約85%，CT顯示雙側豆狀核對稱性低密度區(qū)有診斷價值，常見側腦室和第Ⅲ腦室輕度擴大、大腦和小腦溝回變寬、腦干萎縮，紅核及齒狀核低密度。治療后影像學無改變。MRI可見雙側豆狀核對稱性受累，T2W呈同心板層型增強，黑質致密帶、大腦導水管周圍灰質及大腦腳高信號，丘腦較少受累。
3、腦電圖檢查
約50%的WD患者出現(xiàn)異常，EEG改變多與病變嚴重程度一致，青霉胺及二巰基丙醇治療后EEG可改善。
4、誘發(fā)電位檢查
可證實本病感覺系統(tǒng)亞臨床損害，腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)異常率高，各波潛伏期和波峰間期延長;視覺誘發(fā)電位(VEP)表現(xiàn)N1、N2、P1波PL延長;體感誘發(fā)電位(SEP)也有改變。
5、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)
WD患者可顯示腦局部葡萄糖代謝率(rCMRG)降低，豆狀核明顯。rCMRG改變可早于CT改變，對WD早期診斷頗有價值。
6、基因診斷
WD患者及家系成員常規(guī)生化檢測發(fā)現(xiàn)，在患者、雜合子與正常人間存在10%～25%的重疊數(shù)據(jù)，影響檢測特異性?；蛟\斷對癥狀前診斷及雜合子檢出具有優(yōu)越性。
①限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)連鎖分析：Figus等(1989)次應用RFLP對17個家系未患病個體進行基因檢測，國內外學者用此法對許多WD家系進行連鎖分析，檢出不少癥狀前患者及表型正常雜合子或病理基因攜帶者;
②微衛(wèi)星標記分析：1993年國外已克隆了WD的cDNA片段，獲得WD基因附近幾個微衛(wèi)星標記，Thomas用幾個新的微衛(wèi)星DNA對WD患者家系分析，提出單倍型有助于WD家系鑒定及其他成員診斷;
③半巢式PCR-酶切分析：直接檢測WD患者14號染色體外顯子His1069GLn基因突變;
④MspI酶切法：馬少春等(1998)研究發(fā)現(xiàn)，中國WD患者中8號外顯子上778密碼子突變者占28.8%，是中國WD患者高頻突變位點;
⑤熒光PCR法：黃帆等(1999)用熒光PCR技術，在58個WD家系66例患者中診斷5例有Arg778Leu突變的純合子、21例雜合子，總檢出率為39.4%，較酶切法敏感。
