“無(wú)論是從社會(huì)背景還是臨床背景來(lái)看，通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)提升藥品質(zhì)量都是毋庸置疑的?！痹?月19日召開(kāi)的2016醫(yī)藥創(chuàng)新精英論壇上，南京某藥企董事長(zhǎng)將仿制藥一致性評(píng)價(jià)形容為一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)，“但開(kāi)戰(zhàn)前應(yīng)該進(jìn)行充分的調(diào)研評(píng)估，臨床資源、參比制劑等糧草彈藥是否充足？現(xiàn)實(shí)條件是否提供了2018年底前完成基本藥物口服制劑一致性評(píng)價(jià)任務(wù)的可能性？等等?！?
不少業(yè)內(nèi)人士反映，如何合理合法地獲得參比制劑以及BE試驗(yàn)臨床資源稀缺是目前企業(yè)面臨的大障礙。一位熟悉原料藥進(jìn)出口貿(mào)易的專業(yè)人士表示，用于研究目的或者預(yù)實(shí)驗(yàn)的小劑量參比制劑可以通過(guò)相關(guān)代理商的渠道進(jìn)口，但獲得一致性評(píng)價(jià)使用的參比制劑仍需耐心等待國(guó)家總局進(jìn)口藥品批件等公文下發(fā)。
據(jù)了解，企業(yè)在開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作的過(guò)程中也遇到不少障礙，仿制藥與原研藥劑型規(guī)格不一致、原研藥不同批次的穩(wěn)定性差異等引起了熱議。
參比制劑不匹配有解
由于搶仿、專利等原因，很多藥企在研發(fā)仿制藥時(shí)對(duì)原研藥的酸根、堿基、劑型、規(guī)格等方面進(jìn)行了變更，這些歷史遺留問(wèn)題無(wú)疑在一致性評(píng)價(jià)的背景下被放大，而當(dāng)前CFDA發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則中并未提到針對(duì)改劑型、改規(guī)格的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的實(shí)施細(xì)則。
“比如國(guó)外原研藥廠是左氧氟沙星，中國(guó)仿制藥企業(yè)改成了鹽酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星。此外，全球普遍使用的左氧氟沙星規(guī)格是500mg和750mg，此次要求一致性評(píng)價(jià)的規(guī)格中出現(xiàn)了200mg，與臨床實(shí)際使用的規(guī)格也不一致。”海南某藥企董事長(zhǎng)表示，這類更改了劑型、規(guī)格的仿制藥使得企業(yè)無(wú)從下手。
“國(guó)產(chǎn)仿制藥規(guī)格是100mg，原研藥規(guī)格是300mg，怎么比?取原研藥1/3或者用3份仿制藥都不合適?！焙戏誓乘幤蠖麻L(zhǎng)表示，他們采取的解決辦法是更改制劑規(guī)格，即制劑的二次開(kāi)發(fā)，“我們先根據(jù)搜集的原研藥相關(guān)信息和資料重新設(shè)計(jì)出300mg規(guī)格的處方，確認(rèn)仿制藥與原研產(chǎn)品達(dá)到一致后再遞減到100mg。”
在前述南京某藥企董事長(zhǎng)看來(lái)，企業(yè)較為務(wù)實(shí)的做法是不管通過(guò)體外溶出試驗(yàn)還是體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，即使仿制藥與原研藥劑型、規(guī)格存在不同，只要提供科學(xué)的數(shù)據(jù)證明兩者能夠在臨床上等效即可。
直面原藥批次穩(wěn)定性挑戰(zhàn)
事實(shí)上，有些原研藥已上市銷售多年，現(xiàn)在的生產(chǎn)工藝對(duì)比當(dāng)年注冊(cè)時(shí)已有較大改變;目前出臺(tái)的規(guī)定要求對(duì)比原研藥的三個(gè)批次，而有些原研藥廠一年只生產(chǎn)一個(gè)批次。
甚至有部分企業(yè)在內(nèi)部檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，三個(gè)批次的原研產(chǎn)品也存在體外溶出不一致的現(xiàn)象。如果要保證原研藥質(zhì)量的穩(wěn)定性，一次性進(jìn)口參比制劑顯然無(wú)法滿足需求，但多批次進(jìn)口參比制劑不僅為制度法規(guī)帶來(lái)挑戰(zhàn)，也造成了企業(yè)資金等成本上的壓力。如何解決這類層出不窮的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題仍有待進(jìn)一步探討。
“根據(jù)API、規(guī)格的不同，變異系數(shù)也會(huì)發(fā)生變化，如果考慮到這一因素，我們BE試驗(yàn)做24例還不夠，可能要做到72例。”前述海南某藥企董事長(zhǎng)表示，公司目前在全球范圍內(nèi)購(gòu)買技術(shù)，同時(shí)也和國(guó)內(nèi)的科研單位以及企業(yè)建立合作關(guān)系，攜手推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，“一致性評(píng)價(jià)也正在為海歸團(tuán)隊(duì)帶來(lái)發(fā)展機(jī)遇，高端人才的回歸可以幫助本土企業(yè)撐起這片市場(chǎng)。”
不少專家建議，藥企在積極向上層傳達(dá)目前遇到的問(wèn)題時(shí)，應(yīng)少一點(diǎn)抱怨，多提一些具有針對(duì)性的解決方案。“企業(yè)的當(dāng)務(wù)之急不是考慮要不要做，而是如何做。一致性評(píng)價(jià)只是手段，讓老百姓吃得起、用得上高質(zhì)量的仿制藥才是終極目標(biāo)。”
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