據(jù)估計(jì)，我國大約有慢性HBV攜帶者9300萬人，而其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約3000萬例，而育齡期人群HBV感染率高達(dá)8.16%。如此高的HBV感染率對我國公民健康和公共衛(wèi)生安全造成了嚴(yán)重的威脅。
HBV可經(jīng)由血液、母嬰及性接觸等途徑傳播，在我國又以母嬰傳播為主。因此，母嬰阻斷在防止HBV的傳播中起著至關(guān)重要的作用。HBV由母親傳染給嬰兒主要有3個(gè)途徑：
(1)分娩前。HBV可通過胎盤、血液等途徑造成胎兒宮內(nèi)感染;
(2)分娩時(shí)。胎兒經(jīng)產(chǎn)道娩出過程中因接觸母親血液、羊水、陰道分泌物而感染;
(3)分娩后。通過母乳喂養(yǎng)、密切接觸母親唾液或其他體液感染。
針對上述3種傳播途徑，目前母嬰阻斷的方案可大致分為3個(gè)階段：分娩前預(yù)防、分娩時(shí)預(yù)防和分娩后預(yù)防。
(1)分娩前的預(yù)防措施主要是指孕婦妊娠晚期使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)或抗病毒藥物，目的是降低孕婦HBV DNA載量，減少宮內(nèi)感染的幾率。
(2)分娩時(shí)的預(yù)防主要是選擇剖腹產(chǎn)的分娩方式，減少嬰兒分娩過程中與母親血液、陰道分泌物的接觸。
(3)嬰兒分娩后需多次注射乙型肝炎疫苗和HBIG進(jìn)行主被動聯(lián)合免疫，并避免母乳喂養(yǎng)，減少產(chǎn)后感染HBV的可能。
其中分娩后的主被動聯(lián)合免疫是現(xiàn)行HBV母嬰阻斷方案中主要的預(yù)防措施，在世界范圍內(nèi)已得到廣泛應(yīng)用。經(jīng)過多年來積極有效的預(yù)防，HBV的母嬰傳播幾率已大為減少，有數(shù)據(jù)表明，自實(shí)施主被動聯(lián)合免疫以來，HBsAg及HBeAg陽性的母親所分娩嬰兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)由70%~90%降到了5%~10%。
雖然HBV母嬰阻斷取得了顯著成效，但在臨床實(shí)施中仍存在不少問題。各階段阻斷的具體方案和效果尚存在爭議，同時(shí)HBV母嬰阻斷失敗的原因尚不清楚，如何進(jìn)一步提高阻斷成功率還有待更深入的研究。
HBV母嬰阻斷的現(xiàn)行方案
分娩前預(yù)防方案
(1)妊娠晚期注射HBIG
HBIG是由人血漿分離純化得到的免疫球蛋白，含有高效價(jià)的抗—HBs，能識別HBsAg并與之結(jié)合，從而清除血液中的游離HBV。然而隨著主被動聯(lián)合免疫預(yù)防的普遍實(shí)行，近期大量報(bào)道表明對HBsAg陽性的孕婦妊娠晚期注射HBIG與否對阻斷效果無明顯影響。臨床實(shí)施中使用HBIG劑量較小，在HBIG總劑量不超過2000IU、使用不足2個(gè)月的情況下還沒有引起HBV抗原變異并導(dǎo)致免疫逃逸的報(bào)道。目前國內(nèi)外大多數(shù)專家認(rèn)為孕期注射HBIG意義不大。
(2)妊娠晚期抗病毒藥物治療
大量研究表明孕婦外周血HBV高載量是母嬰阻斷失敗的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此降低產(chǎn)婦HBV載量對HBV母嬰傳播的阻斷至關(guān)重要。目前臨床上用于治療CHB的藥物包括核苷和核苷酸類藥物(NAs)以及干擾素(IFN)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對這些藥物進(jìn)行了妊娠風(fēng)險(xiǎn)分級，其中替比夫定和替諾福韋為B級，相對較安全，而拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯、IFNα-2b和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)α-2a為C級，可能對胎兒有影響。由于IFN的抗增殖作用可能影響胚胎發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)，臨床上不推薦使用。學(xué)術(shù)界推薦使用替比夫定或替諾福韋作為妊娠晚期的選抗病毒藥物，短期應(yīng)用拉米夫定也可接受。
臨床上對妊娠晚期是否必須使用抗病毒藥物尚存在爭議，部分學(xué)者認(rèn)為對于HBeAg陰性的HBV感染孕婦所分娩的嬰兒，只需進(jìn)行正規(guī)免疫預(yù)防即可達(dá)到很高的保護(hù)率，無需使用抗病毒治療。而對于HBeAg陽性孕婦，85%~95%的患者即使不抗HBV治療，其新生兒經(jīng)正規(guī)預(yù)防后也可得到保護(hù)。因此，妊娠晚期是否需要進(jìn)行抗病毒治療仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。
分娩時(shí)預(yù)防方案
分娩時(shí)的預(yù)防方案主要是選擇合適的分娩方式，包括自然分娩和剖腹分娩(剖腹產(chǎn))，后者又可分為擇期剖腹產(chǎn)和緊急剖腹產(chǎn)。
在自然分娩過程中，嬰兒經(jīng)母親產(chǎn)道娩出，分娩時(shí)間相對較長，嬰兒可能因?yàn)橥萄驶蚪佑|母親的羊水、血液或陰道分泌物而感染HBV。而對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)盡可能縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會。與自然分娩相比，剖腹產(chǎn)可以減少嬰兒與母親體液的接觸機(jī)會和接觸時(shí)間，理論上可降低分娩時(shí)感染的可能性。本院的一項(xiàng)研究證實(shí)擇期剖腹產(chǎn)的嬰兒感染HBV比率明顯低于緊急剖腹產(chǎn)和自然分娩。
目前HBsAg陽性的孕婦是否需要選擇剖腹產(chǎn)仍存在爭議。多數(shù)人認(rèn)為在現(xiàn)有的免疫措施下分娩方式對乙型肝炎母嬰阻斷的影響不大，臨床上也不再對HBsAg陽性孕婦的分娩方式作出硬性規(guī)定。
分娩后預(yù)防方案
(1)主被動聯(lián)合免疫
主被動聯(lián)合免疫指給HBsAg陽性母親所分娩嬰兒多次注射HBIG和乙型肝炎疫苗。其中乙型肝炎疫苗可以激活機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗-HBs，形成主動免疫;而HBIG可直接清除游離的HBV，產(chǎn)生被動免疫。
我國《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》中建議對HBsAg陽性母親的新生兒應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早(好在出生后12h)注射HBIG，劑量應(yīng)≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞(CHO)乙型肝炎疫苗，在1、6個(gè)月時(shí)分別接種第2、3針乙型肝炎疫苗。對于早產(chǎn)兒及低體質(zhì)量兒，目前有學(xué)者推薦應(yīng)在2、4、6個(gè)月接種乙型肝炎疫苗，并在18或20個(gè)月時(shí)加強(qiáng)一針。經(jīng)過主被動聯(lián)合免疫，HBsAg陽性母親所分娩嬰兒7個(gè)月時(shí)大多(95.7%)都能獲得保護(hù)級別的抗-HBs。目前各個(gè)國家和地區(qū)對聯(lián)合免疫中HBIG或乙型肝炎疫苗具體注射的時(shí)間和次數(shù)存在差異。
研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后嬰兒注射HBIG的效果與母親HBeAg狀態(tài)有關(guān)，即HBeAg陽性母親分娩的嬰兒注射乙型肝炎疫苗+HBIG后感染HBV的比率明顯低于只注射乙型肝炎疫苗的嬰兒，而當(dāng)母親HBeAg為陰性時(shí)，兩組感染HBV比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，針對HBsAg陽性、HBeAg陰性的母親所分娩的嬰兒是否需要注射HBIG也需進(jìn)一步探討。
(2)母乳喂養(yǎng)及密切接觸
感染HBV母親的血液、乳汁、唾液中都可能含有HBV，甚至病毒還會存在于呼吸道分泌物、淚液、尿液中。因此母乳喂養(yǎng)及母嬰密切接觸理論上可能導(dǎo)致HBV由母親到嬰兒的水平傳播。但實(shí)際上，自實(shí)行主被動聯(lián)合免疫阻斷HBV母嬰傳播以來，尚無明確報(bào)道證實(shí)母乳喂養(yǎng)和母嬰密切接觸會提高母嬰阻斷失敗率。
對于HBsAg陽性孕婦產(chǎn)后是否可以母乳喂養(yǎng)的問題學(xué)術(shù)界的觀點(diǎn)尚未完全統(tǒng)一。Meta分析表明在適當(dāng)?shù)拿庖哳A(yù)防措施下，母乳喂養(yǎng)并不是乙型肝炎母嬰阻斷失敗的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)期間母親使用拉米夫定或替諾福韋對嬰兒相對安全，母親服用拉米夫定或替諾福韋可能并不是母乳喂養(yǎng)的禁忌。
乙型肝炎母嬰阻斷還需要進(jìn)一步重視的問題
隱匿性感染
乙型肝炎隱匿性感染是指外周血中檢測不到HBsAg，但存在低水平的HBV感染，血清學(xué)表現(xiàn)為HBsAg陰性、HBVDNA陽性。而目前的臨床檢測治療過程中，考慮到經(jīng)濟(jì)成本等問題，嬰兒只檢測HBsAg、HBeAg、HBcAg等，HBVDNA并不作為常規(guī)檢查，這就忽略了隱匿性感染，所以檢測出的阻斷失敗率比實(shí)際偏低。我國這種乙型肝炎高流行區(qū)隱匿性感染比率相對較高。因此，忽略乙型肝炎的隱匿性感染會對乙型肝炎母嬰阻斷結(jié)果造成很大影響。目前對于嬰兒出現(xiàn)隱匿性感染的原因尚不清楚，可能與母親高病毒載量和HBV在S區(qū)域的突變有關(guān)。
另一方面，近期有研究發(fā)現(xiàn)目前的主被動聯(lián)合免疫方案可以減少母嬰阻斷中的HBV顯性感染，但對隱匿性感染可能并沒有作用。因此，如何降低乙型肝炎隱匿性感染也是一個(gè)不容忽視的問題。
生殖細(xì)胞傳播
目前已有不少相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過卵母細(xì)胞垂直傳播可能不是HBV宮內(nèi)感染的主要途徑，HBVDNA是可以通過精子垂直傳播的。HBVDNA可與精子染色體多點(diǎn)、非特異性結(jié)合，引起染色體畸形和遺傳物質(zhì)改變，并傳染給下一代。因此HBV通過精子的父嬰傳播也可能是導(dǎo)致母嬰阻斷失敗的原因之一，但現(xiàn)行的HBV阻斷方案中并未對父嬰傳播加以重視。
近幾年有相關(guān)的報(bào)道，但大部分的研究樣本量較小，尚缺乏大樣本、多中心的臨床前瞻性研究加以證實(shí)。是否需要完善父親血清學(xué)檢測及進(jìn)行相關(guān)的阻斷措施仍待進(jìn)一步討論。
現(xiàn)行乙型肝炎母嬰阻斷方案的探討及展望
(1)主被動聯(lián)合免疫作為免疫預(yù)防的主要措施已經(jīng)得到全球廣泛的應(yīng)用，但有試驗(yàn)表明HBsAg陽性、HBeAg陰性的母親分娩的嬰兒可能只需要進(jìn)行主動免疫即可達(dá)到很好的阻斷效果，當(dāng)然，這還需要更多大樣本、多中心、前瞻性的試驗(yàn)加以證實(shí)。如果可以減少使用甚至不使用HBIG，不僅能減少血液制品的使用，降低患者免疫預(yù)防等治療的費(fèi)用，而且還能避免HBIG可能引起的HBV突變、嬰兒過敏反應(yīng)等副作用，這對提高免疫預(yù)防效益、減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、避免醫(yī)療資源浪費(fèi)等意義重大。
(2)各個(gè)國家和地區(qū)在實(shí)施主被動聯(lián)合免疫的過程中，對注射乙型肝炎疫苗或HBIG的次數(shù)、具體時(shí)間、種類和劑量并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。理論上可以在不影響乙型肝炎母嬰阻斷效果的前提下，盡量減少乙型肝炎疫苗或HBIG的使用次數(shù)和劑量，提高免疫預(yù)防的成本效益，但實(shí)際上是否可行還需要更進(jìn)一步的研究。
(3)在聯(lián)合免疫普遍實(shí)施的前提下，妊娠晚期注射HBIG、避免母乳喂養(yǎng)、選擇剖腹產(chǎn)等預(yù)防措施的作用可能顯得越來越不重要。因此，在進(jìn)行合適的主被動聯(lián)合免疫基礎(chǔ)上，很多措施需要重新制訂，以便減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，利于患者選擇更適合自身和嬰兒的分娩方式及喂養(yǎng)方式。
(4)而目前臨床上判斷HBV母嬰阻斷效果大多只進(jìn)行乙型肝炎五項(xiàng)的初步檢測，只有HBsAg陽性的嬰兒才進(jìn)一步檢測HBV DNA，這就忽視了乙型肝炎隱匿性感染的可能，所得到的乙型肝炎母嬰阻斷失敗率比實(shí)際值低?？紤]到隱匿性感染的可能性，是否需要將HBV DNA的檢測也納入常規(guī)檢測中還有待進(jìn)一步探討。
(5)現(xiàn)有乙型肝炎母嬰阻斷預(yù)防措施中，產(chǎn)前篩查大多是在妊娠中期，采取預(yù)防措施則多在妊娠后期，而HBV生殖細(xì)胞傳播發(fā)生在更早階段，因此是否需要在妊娠前就進(jìn)行HBV的篩查和預(yù)防也是一個(gè)值得考慮的問題。
(6)乙型肝炎感染具有家族聚集性，母親和父親可能同時(shí)患有乙型肝炎，而精子傳染導(dǎo)致的父嬰傳播也可導(dǎo)致乙型肝炎免疫阻斷失敗。臨床上大多只對母親進(jìn)行了產(chǎn)前預(yù)防措施，可能還需考慮進(jìn)行父嬰垂直傳播的阻斷預(yù)防。
總之，隨著預(yù)防措施的不斷改進(jìn)和普遍實(shí)施，乙型肝炎母嬰傳播的幾率已大為減少。在進(jìn)一步深入研究的過程中，對現(xiàn)有免疫預(yù)防措施的爭議也越來越多，有必要進(jìn)一步完善和改進(jìn)現(xiàn)有的免疫預(yù)防措施，制訂更加規(guī)范、合理、經(jīng)濟(jì)的乙型肝炎母嬰阻斷方案。同時(shí)，HBV隱匿性感染、生殖細(xì)胞傳播等更多問題也需要納入考慮，從而進(jìn)一步提高乙型肝炎母嬰阻斷的成功率。
